2025年3月11日，信达生物替妥尤单抗获得NMPA批准上市，用于治疗甲状腺眼病，成为全球第二款，也是首款国产IGF-1R抗体。仅一个月后，橙帆医药（VelaVigo）宣布与美国Ollin Biosciences就自主研发的IGF-1R/TSHR双抗VBS-102达成全球独家授权协议，交易总金额最高达4.4亿美元。

短短半年，在GLP-1、PD-1、HER2等热门靶点竞争白热化的背景下，这一曾被忽视的靶点究竟是如何实现突围？其背后的科学逻辑与产业变革值得深入探究。

细胞的“生长引擎”与“生存开关”：

IGF-1信号通路的核心作用

IGF-1（胰岛素样生长因子-1）信号通路被精准喻为细胞的“生长引擎”和“生存开关”，这一比喻生动概括了其在调控细胞生命活动中的核心地位。

图片来源：菲恩生物（https://mp.weixin.qq.com/s/rG_rEJZb99BR9Z2N9EgMJw）

“生长引擎”：驱动增殖与组织扩张

首先，作为“生长引擎”，IGF-1信号通路可驱动细胞增殖与组织扩张，当IGF-1受体（IGF-1R）结合配体后，将启动 PI3K/Akt/mTOR‌和 Ras/MAPK‌两大核心通路，达成以下核心作用：

• 蛋白质合成：mTOR促进核糖体生成，加速翻译过程。

• 糖原与脂质合成：Akt激活糖原合酶（通过抑制GSK-3β），促进能量储备。
  

• 细胞周期推进：上调周期蛋白（Cyclin D/E），推动细胞从G1期进入S期。
  

• 组织生长：刺激软骨细胞增殖，驱动骨骺生长板纵向延长；激活卫星细胞分化，促进肌纤维肥大；调控肝、肾等器官的细胞数量与体积。
  

“生存开关”：维持存活与稳态

作为“生存开关”，IGF-1信号通路通过抑制凋亡蛋白（如BAD、caspase-9）、上调抗凋亡因子（如BCL-2）等方式来维持细胞存活，并且有效参与促进损伤修复与细胞稳态。

• DNA修复‌：激活p53调控的修复通路。

• 自噬调控‌：Akt/mTOR在营养充足时抑制自噬，应激状态下则通过其他途径协调修复。
  

• 衰老抵抗‌：维持端粒酶活性（尤其在干细胞中），延缓细胞衰老。
  

综合而言，IGF-1信号通路精密调控的平衡机制既保障了正常生长发育和组织修复，其失衡也就与肿瘤、代谢、自免疾病的发生密切相关。

与多种疾病“纠缠”：

IGF-1通路的病理关联

理论上讲，由于IGF-1通路在体内参与的环节重要，因此当IGF-1信号通路失调，其强大的生理功能便可能转化为病理驱动力，而针对该通路的靶点适应症，目前来看主要肿瘤、自免以及内分泌三大疾病领域。

肿瘤领域：癌症的“帮凶”

在肿瘤领域中，IGF-1通路虽不直接原发性肿瘤的生长，但其却仍可以通过调控肿瘤微环境影响肿瘤发展：

• 促进生长与增殖：持续激活的IGF-1R信号为肿瘤细胞提供生长和分裂信号。

• 抑制凋亡：帮助癌细胞抵抗化疗、放疗诱导的凋亡。
  

• 促进转移与血管生成：调控细胞迁移、侵袭及肿瘤新生血管形成。
  

• 诱导治疗抵抗：是乳腺癌、前列腺癌、肺癌等多种癌症产生靶向治疗或化疗耐药性的重要机制之一。
  

内分泌领域：肢端肥大症与糖尿病

肢端肥大症由生长激素分泌过多引起，患者血清IGF-1水平升高，长期暴露可能增加骨脆性等风险。此外，研究显示IGF-1水平异常（偏低或偏高）与2型糖尿病（T2D）相关。

自身免疫领域：甲状腺眼病（TED）

25%-50%的自身免疫性甲状腺疾病患者会发展为TED，表现为眶内结缔组织和脂肪组织扩张导致的眼球突出。研究发现，TED患者眼眶成纤维细胞IGF-1R表达升高，且IGF-1R与促甲状腺素受体（TSHR）可形成功能复合物，激活的抗IGF-1R自身抗体是关键致病因素。

皮肤病领域：银屑病与痤疮

IGF-1可能参与银屑病表皮过度增殖的病理过程；此外，IGF与雄激素的相互作用与痤疮发病机制相关。

戏剧性转折：

从肿瘤“失利”到非肿瘤“突围”

纵观IGF-1R靶向新药的研发历程，其过程充满戏剧性的转折与突破，且前后两大时间段的发展方向截然不同，充分彰显了新药研发的困难与艰辛。

数据来源：公开数据整理

肿瘤方向：20年投入，终成“泡沫”

20年前，IGF-1R最初被寄予厚望的场景其实是肿瘤治疗，异常的IGF-1R信号传导与多种癌症相关，因此被多家制药企业定义为肿瘤治疗的潜力靶点，2003-2021年间全球药企投入16-23亿美元，临床试验规模超12000例患者参与，但所有肿瘤适应症（实体瘤和血液瘤，包括乳腺癌、霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、肉瘤等）均未达预期疗效。

2009年，辉瑞的Figitumumab和罗氏的Teprotumumab相继宣告在III期肿瘤临床试验中失败，更是为IGF-1R抗肿瘤领域再次泼下一盆冷水。

至此，IGF-1R在肿瘤领域的研发之路基本告一断落，超过90%的IGF-1R抗肿瘤管线均已不再活跃（仅明慧医药的MHB118C（IGF-1R-ADC）仍处于活跃状态）。

数据来源：药智数据

非肿瘤领域：意料之外的柳暗花明

但另一方面，IGF-1R虽在肿瘤领域处处碰壁，却最终在非肿瘤领域实现了突破性进展。

• 2003年，密歇根大学研究人员Terry Smith发现甲状腺眼病（TED）患者的眼眶成纤维细胞IGF-1R表达水平升高。2008年，研究人员进一步发现IGF-1R与促甲状腺素受体（TSHR）表达在相同位置，可形成功能复合物。

• 2012年，罗氏分拆旗下业务部门，River Vision获得替妥木单抗开发权益并首次将其应用于眼科治疗，于同年获Horizon资助开发替妥木单抗。
  

• 2015年，Teprotumumab获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格。
  

• 2017年，Horizon以1.45亿美元的价格收购了River Vision，正式获得该公司在研眼科产品Teprotumumab。
  

• 2020年，Teprotumumab获FDA批准上市用于“甲状腺眼病”患者的治疗。
  

• 2023年，安进继其自研产品Ganitumab宣告失败后，以 278 亿美元的代价收购了Horizon，因此获得了Teprotumumab。
  

截止目前，IGF-1R靶向药领域中，其绝大多数活跃管线的适应症均为“甲状腺眼病”，其中不乏如明慧医药的MHB018A、Viridian与再鼎医药的VRDN-003等已处于临床后期的管线。

全球竞争加剧，国产管线加速追赶

据药智数据显示，目前全球有超过60款IGF-1R靶向药在研，其中上市管线有三款，分别是安进的teprotumumab、信达生物的IBI-311与Neuren的trofinetide（Rett综合征），其余临床阶段的管线约60款，其中活跃管线（近三年有临床进展）共计13款，占比约20%。

IGF1R靶向药领域“活跃”在研管线及适应症

数据来源：药智数据

临床阶段分布：后期管线集中，竞争白热化

从临床阶段来看，领域内共有5款活跃管线处于临床III期，分别是明慧医药的MHB018A、Viridian与再鼎医药的VRDN-003、赛诺菲的veligrotug、Osi的linsitinib与Biomed的NA-931；剩下则是4款活跃管线处于临床II期，2款活跃管线处于临床I期。很明显，在IGF-1R靶向在研新药领域，多数企业的临床推进已位于后期阶段，竞争格局短期内发生变化的概率较大，市场竞争趋于激烈。

适应症分布：TED占主导，肿瘤等适应症搁浅

从适应症上看，在研IGF-1R靶向药中，绝大多数管线的适应症均为甲状腺相关性眼病，并且同步推进的绝大多数肿瘤适应症也多处于搁浅状态，目前仅三款产品不同于常规，分别是Biomed的NA-931（减重）、赛诺菲的ABL-301（帕金森）与明慧医药的MHB118C（肿瘤）。

技术类型：双抗崛起，小核酸退出

从技术疗法上来看，传统IGF-1R药物开发主要集中于小核酸、单抗、小分子TKI抑制剂与抗体偶联药物四种类型，而从现有在研药物类型上看，小核酸相关管线已不再活跃，反而是逐渐被双抗所替代，目前明慧医药的MHB118C是全球唯一一款IGF-1R靶向ADC，而赛诺菲的ABL-301也是唯一一款进入临床阶段的IGF-1R靶向双抗。

下一代IGF-1R靶向药：

国产药企的差异化突围

但对于任何一种创新疗法而言，激烈的竞争往往会导致缺乏强大差异化优势的企业，陷入进退两难的境地，进则很大程度上难以占据较大的市场份额，退则意味多年投入白白浪费，因此在IGF-1R靶向药领域中，国产药企要想创建差异化优势，如今唯有以第二代IGF-1R靶向药入局。

而要想开发出具有差异化竞争优势的第二代IGF-1R抗体，则更需紧抓当前技术趋势与临床需求，从以下三个维度寻求关键突破：

分子优化设计：提升亲和力与特异性

作为靶向药最基本也是最关键的指标，分子的‌亲和力与特异性提升永远是第一步，通过筛选高亲和力候选分子，确保对IGF-1R信号通路的强效阻断，同时减少脱靶效应，例如百奥赛图的NTB003通过工程化改造，其体外信号阻断能力显著优于第一代药物。

同时，‌双靶点或多靶点协同作用也有利于增加对疾病病理机制的高效干预，比如IGF-1R/TSHR双抗。

给药方案创新：延长半衰期与剂型多样化

一般而言，在领域内已有产品率先上市的情况下，产业发展的一定程度后，给药方案的创新也必定出现。而延长半衰期与剂型多样化则是异常有效的手段，比如通过Fc段改造或融合蛋白技术优化药代动力学特性，减少给药频率；比如开发皮下注射剂型（如VRDN-003）或口服制剂，替代传统静脉输注，降低医疗成本。

适应症拓展：突破TED局限

就现阶段的IGF-1R靶向药研发而言，TED适应症的集中反而成为了领域发展的重要桎梏，适当的适应症拓展，如慢性期TED、糖皮质激素抵抗性病例、肿瘤适应症、神经系统适应症等都是重要方向。明慧医药的MHB118C不仅致力于令无数MNC折戟的肿瘤适应症方向，且ADC的技术类型优势也是独一份的存在。

总结而言，就当前IGF-1R靶向药全球研发而言，Viridian的VRDN-001（完全拮抗剂）、百奥赛图的NTB003（全人源抗体）、明慧医药的MHB018A与MHB118C都有着其差异化竞争优势（给药便利性、疗效持久性与适应症扩展），且均已初步展现出“同类最优”的潜力，未来竞争或将焦于能否通过上述技术突破，实现治疗窗的进一步拓宽。

小结

展望未来，IGF-1R靶向药领域无疑正处于一个充满机遇与挑战的关键转折点。

就过去而言，从肿瘤领域的折戟沉沙，到甲状腺眼病治疗的柳暗花明，这一靶点的价值重估印证了基础科研与临床需求深度结合的重要性。

就未来而言，随着信达生物、明慧医药等本土企业的崛起，以及双抗、ADC等前沿技术的赋能，IGF-1R靶向药正突破单一桎梏，向着更新颖的分子设计、更创新的给药方案、更广阔适应症扩展领域进军。

可以预见，IGF-1R靶向药或将在未来重塑自身免疫疾病、罕见病及肿瘤治疗格局，而中国创新药企也有望在这一赛道中，从跟随者蜕变为规则制定者，为全球患者提供更具临床价值的"中国方案"。

责任编辑：惜姌

声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。