论及近几年的创新药发展的两大模式，那必定是First-in-Class与Fast-Follow。

前者是创新药源头创新的最高模式，不仅对企业技术要求、研发周期、研发成本都有较高的要求，并且不确定性与失败率均较高，但同时也是新药领域收入最高的存在，总体上是风险与收益并存的存在。

后者则是对FIC产品的快速跟踪，在避开专利风险的同时，对新药分子进行改造与修饰，试图在有效性、安全性上做出差异，但本质上的作用机制仍与FIC产品相同或相似，对比FIC产品，其成药性方面大大提高，能快速实现价值变现，是当前国内绝大多数创新药企很诚实的一个选择。

当然，Fast-Follow也存在极大弊端，其中最突出一点即策略之下的药物靶标与适应症大量重叠，资料显示，国产新药靶点集中度从2018年的18.3%逐年提升至2023年的27.1%。

图片来源：东吴证券研报

新药研发作为一项技术风险、市场回报与临床需求的复杂博弈，原则上讲，无论是Fast-Follow还是FIC，其本质上并非对立关系，而是药企在不同发展阶段的一种战略工具在资源有限的情况下，Fast-Follow可快速积累技术与市场经验；而FIC则是实现长期竞争力的必由之路。

只顾着抄作业容易陷入同质化泥潭，而一味追求FIC的企业也更容易“夭折”，理论上唯有平衡创新与风险，方能在全球生物医药竞争中占据一席之地。

事实上，众多Biotech药企在经历近几年Fast-Follow经验积累后，部分企业已经开始尝试向“新靶点与新靶点组合”方向转变，这一点通过国产ADC在全球领域的地位就可明显看出。

20款

国产ADC领先全球

据药智数据显示，全球范围内针对ADC药物（排除PDC、RDC等新偶联技术），海外药企在靶点上的优势正在丧失，与此同时部分国产药企在ADC新靶点与新靶点组合方面却逐渐占据了领先地位。

不完全统计，目前全球范围内的ADC靶点超过40个，海外药企优势靶点在20个以上，占比约50%，国内药企优势靶点约20个，占比同样在50%，整体呈现势均力敌的局势，并且较过去几十年，海外药企一家独揽的情况而言，已大有改善。

部分国产ADC优势靶点与领先企业

数据来源：药智数据

其中，根据最高临床阶段排序，CLDN18.2与VTCN1两个靶点的海内外差距最大，国产ADC在该领域的最高临床阶段已处于临床Ⅲ期，不出意外CLDN18.2与VTCN1两个靶点的全球首款新药将诞生在中国。

同时，除了上述海内外均有布局的经典ADC靶点（国产Biotech反超登顶），领域内也有不少以国内Biotech为起始的创新靶点（或首次应用于ADC领域），比如以康诺亚CM518D1为领先的CDH17-ADC药物、以华奥泰生物HB-0052为领先的CD73-ADC药物、以乐普生物MRG006A为领先的GPC3-ADC药物等。

传统靶点代表：

CLDN18.2 ADC的魅力

紧密连接蛋白（Claudin，CLDN）在邻近细胞间可形成紧密通道，调控离子、溶质等物质流通。Claudin18（CLDN18）是胃上皮细胞中紧密连接的主要组成部分，CLDN18具有CLDN18.1和CLDN18.2这2种亚型，其中CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来。据文献报道，胃癌中Claudin18.2表达率在42%～86%左右，胰腺癌中阳性率高达60%，其高表达特异性使其成为胃癌或其他肿瘤靶向治疗的潜在大靶点。

2024年10月，安斯泰来的Claudin18.2单抗Zolbetuximab作为全球首款Claudin18.2靶向药获FDA批准上市，过程虽一波三折，但好在为该靶点领域开了个好头，而目前Claudin18.2虽非严格意义上的新靶点，但其在双抗、ADC等领域却尚无任何一款新药上市，故在上述领域中，其靶点产品仍多为FIC产品，尤其是ADC。

截至目前，全球已有超过20款CLDN18.2 ADC在研，最高阶段已至临床Ⅲ期，并且所有该临床阶段产品均为国产新药，包括石药中奇的SYSA-1801、恒瑞的SHR-A1904、康诺亚生物的CMG901、信达生物的BI-343、礼新医药的LM-302。

全球CLDN18.2 ADC在研管线情况

数据来源：药智数据

显而易见，就Claudin18.2 ADC领域而言，国产管线地位强势，已极大地领先于海外药企，而这样的局面则是国内政策支持、地域优势与资本助力等多重因素协同作用的结果。

因素1：地域优势

一直以来，新药研发与市场需求之间存在着相互促进的关系。市场需求驱动新药研发的方向和速度，而新药研发的成果又反过来满足并引导市场需求的变化。

而对比海外市场，国内Claudin18.2 ADC领域发展迅速的首要原因也正是其天然的地域优势。

数据来源：《2022全球癌症统计报告》

《2022全球癌症统计报告》内容显示，中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的37.0%和39.4%，患者基数庞大且治疗需求迫切。传统化疗与PD-1疗法对晚期患者效果有限，三线治疗中位生存期仅约半年。这种未满足的临床需求促使国内药企优先布局胃癌市场，CLDN18.2 ADC在中国区域崛起也属于常理。

因素2：资本助力

众所周知，任何一个新兴产业的快速发展都离不开资本的长期投入和浇灌，而国产Claudin18.2-ADC快速发展的又一关键因素也正是“资本支持”。一者，外部层面，全球关于CLDN18.2 ADC的BD交易数量也呈现出一片大好的局面，过去两年有不低于5起BD交易围绕其展开，甚至整个CLDN18.2领域近两年囊括超25起交易，涉及总金额近150亿美元，国产CLDN18.2 ADC正是其中主要标的。

• 2022年5月，Turning Point以超过10亿美元的总价获得礼新医药LM-302的部分开发及商业化权益。

• 2022年7月，科伦博泰就SKB315与默沙东达成合作及独家许可协议，交易总额超过9亿美元。
  

• 2023年,乐普生物/康诺亚以11.88亿美元将CLDN18.2 ADC产品CMG901授权给阿斯利康，使得乐普生物2023年业绩成功扭亏。
  

2023年10月，恒瑞医药宣布与默克就其自主研发的SHR-A1904达成独家许可协议，潜在交易总额高达14亿欧元。

内部层面，一方面如石药集团这样的大型企业中，将Claudin18.2-ADC项目放在石药中奇承担着战略品种研发的使命的子公司，至少在研发资金上的支持绝不会差。另一方面，如礼新医药这样的Biotech企业，过去多次融资的目的均是用于加速LM-302的临床进度推进，可以说，绝大部分礼新医药股东对企业的资本认同都来源于这款ADC产品。

因素3：政策支持

当然，国内CLDN18.2 ADC领域的快速发展也离不开政策的扶持，一方面国家药监局为ADC药物开设特殊审评通道，加速审批，另一方面多款Claudin18.2 ADC被纳入突破性治疗品种，进一步缩短了研发周期。

图片来源：药智数据（点击查看大图）

新兴靶点代表：

CDH17

如果说CLDN18.2是ADC领域前几年爆火的靶点，那么今年AACR大会上十数个管线集中释放数据的CDH17 ADC就是CLDN18.2的继承者。

CDH17，也称为肝肠钙粘蛋白，是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员。其主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎不表达。研究表明，在胃肠道肿瘤，CDH17在超过50%胃癌、90%~95%结直肠癌、53%胆管癌，50%胰腺癌及部分肝癌中表达，且其表达水平与患者的预后和治疗反应密切相关。

数据来源：三优生物

作为新兴治疗靶点，CDH17靶点领域尚无任何一款新药上市，且单抗、双抗、CAR-T、ADC等多赛道并行，其中ADC与CAR-T是目前在研进度最快的两个技术方向。

据药智数据显示，目前全球范围内有超20款CDH17 ADC药物在研，并且其原研企业几乎都是国产Biotech，目前仅5款进入临床阶段，分别来自康诺亚（CM518D1）、宜联生物（YL217）、翰森（HS-20110）、普众发现（AMT-676）和TORL Biotherapeutics（TORL-3-600）。

全球CDH17 ADC临床阶段管线

数据来源：药智数据

以目前HER2与CLDN18.2赛道等ADC赛道的拥挤情况来看，CDH17 ADC的竞争格局无疑是相对宽松的，而且以目前CDH17 ADC在临床前和一期临床均展现出巨大的潜力，未来国产药企极可能借此靶点扬名海外。

其中，美雅珂生物的MRG007与康诺亚生物的CM518D1是目前最有希望率先获批的CDH17 ADC，各自差异化的设计也让其有望成为颠覆消化道肿瘤治疗的存在。

双抗ADC：

1+1>2的奥秘

在传统ADC通过单克隆抗体将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞，实现对肿瘤的精准打击的理念得到初步的临床验证之后，肿瘤异质性和耐药性等问题也同样随之而来，一者肿瘤细胞的异质性使得单一靶点的ADC难以覆盖所有肿瘤细胞，导致部分肿瘤细胞逃逸治疗；二者长期使用ADC药物会诱导肿瘤细胞产生耐药机制，降低治疗效果。

因此，为了应对上市技术局限性，双抗ADC随之诞生。首先，机制上双抗ADC的双靶点特性能够增强对肿瘤细胞的特异性识别和结合能力，提高肿瘤细胞对药物的摄取效率，一般而言首选信号通路密切相关的两个靶点，如EGFR+c-MET、TROP-2+PD-L1，可有效发挥协同抗肿瘤作用，最终导致产品治疗效果大幅提高。

而事实上，在双抗ADC领域，国产新药的领先程度甚至还超越单抗ADC。

部分双抗ADC的管线数据

数据来源：药智数据（点击查看大图）

目前，双抗ADC领域在双表位ADC与双靶点ADC两个方向均有布局，以较为成熟的HER2与c-MET靶点为例，前者上正大天晴的TQB2102、轩竹生物的XZP-KM501均可以同时靶向ECD2和ECD4两个HER2表位；后者上康宁杰瑞的JSKN-016，则可同时靶向HER3和TROP 2两个相关靶点，诱导TROP2和/或HER3阳性的肿瘤细胞凋亡，叠加作用可以有效抑制肿瘤细胞的生长。

展望：

新药从来不是一片坦途

当然，国产药企除了在新靶点ADC与新靶点组合ADC方面位于全球顶流之外，其实在其他偶联相关领域内同样具备潜在优势，ADC领域的创新方向也并不局限，比如诸多更新颖、更具想象空间的产品正在逐渐诞生，比如今年AACR大会上爆火的双毒素ADC就是最好的代表。

双毒素ADC作为ADC技术领域的又一创新突破，近年来吸引了众多科研人员和药企的关注。其作用机制是在同一抗体上偶联两种不同作用机制的细胞毒性药物，通过双毒素的协同作用，实现对肿瘤细胞的多维度、协同化杀伤。这种独特的设计理念旨在克服单毒素ADC在治疗过程中可能出现的耐药问题，提高药物的疗效和持久性。

• 2017年，Levengood等人披露了首个双载荷ADC，该ADC在含有正交保护的半胱氨酸残基的短肽连接体上偶联MMAE和MMAF，DAR为16（8+8），使全世界首次对双载荷ADC有了基本概念。

• 2018年，Kumar等人报道了第二个双载荷ADC，在传统MMAE+MMAF的组合之外，有了MMAE+PBD的全新构成，打开了双载荷ADC的想象空间，同时该研究中还重点提及了其合成的分支Linker，为后续更多双抗ADC的诞生点明了要点。
  

• 2021年，德克萨斯大学休斯敦健康科学中心的Kyoji Tsuchikama课题组通过点击化学方法成功构建了均一的双载荷ADC，使得DAR组合更加灵活（2+2,4+2和2+4）。
  

• 2023年，继同一连接子上偶联不同的载荷之后，通过模块化设计，将两种不同的细胞毒性药物（Payload）分别偶联到抗体的不同位点，从而实现多机制协同作用，扩宽了双载荷ADC领域的概念。
  

• 2025年，AACR大会，多禧生物、亲和力生物、康弘药业与康宁杰瑞四家国产Biotech相继公布了其双载荷ADC的最新临床数据。
  

• 2025年，继诺华躬身入局开发双毒素ADC之后，国内宜联生物、信达生物、康宁杰瑞、普米斯、启德医药也相继拥有了在双毒素ADC上的系列布局。
  

其中，康弘药业开发的TROP2双载荷ADC药物KH815，已成为全球首个进入临床阶段的双毒素ADC药物，KH815以TROP2抗体hRS7为骨架，搭载了拓扑异构酶1抑制剂和RNA聚合酶Ⅱ抑制剂两种有效载荷。拓扑异构酶1抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA的合成和修复，导致DNA断裂，从而阻止肿瘤细胞的增殖；RNA聚合酶Ⅱ抑制剂则主要作用于肿瘤细胞的RNA合成过程，抑制mRNA的转录，进而阻断肿瘤细胞蛋白质的合成，从源头上抑制肿瘤细胞的生长和存活。这两种毒素作用于肿瘤细胞的不同生物过程，形成了强大的协同效应。

很明显，该疗法研究虽诞生于海外，但以目前局面来看，未来其成功或许还将被国内药企实现。

小结

总体而言，国产药企在ADC领域正展现出令人瞩目的创新活力和发展潜力。

传统ADC方面，国产药企在HER2、EGFR等传统靶点上虽未占到优势，但却在系列创新ADC靶点上占据了初步优势，比如CLDN18.2、CDH17与CD73等靶点ADC的头部企业均为国产药企。

双抗ADC方面，国产药企的研发进度迅速，全球研发阶段靠前的双抗ADC几乎都是国产新药，且无论是双表位ADC、双靶点ADC均已领先全球，如EGFR+c-MET、TROP-2+PD-L1。

双毒素ADC方面，继诺华躬身入局之后，国内已有十数家药企披露了相关布局，其中不仅有康宁杰瑞、宜联生物这样的Biotech企业，更有信达生物这样的Bigpharma，甚至康弘药业的KH815已成为全球首个进入临床的双毒素ADC。

如今，国产药企从对传统热门靶点的深耕细作，到在新兴靶点上的抢先布局；从双抗ADC的突破性进展，到双毒素ADC的前沿探索，中国药企正以多元化的创新策略在全球生物医药竞争中崭露头角。

其背后，一方面是由于地域优势带来的庞大患者基数和未满足的临床需求，为国产ADC的研发提供了肥沃的土壤；另一方面，资本的持续助力，为创新药物的研发注入了强大动力，（当然要想得到资本的认可，基础的成就仍须具备）；最后加上政策的积极扶持，再为药物研发和上市开辟了绿色通道。

三者共同助力之下，国产ADC产业想不快速发展，领先全球都难！

当然，新药研发之路从来都不是一片坦途，尽管国产ADC取得了诸多成绩，但仍面临着技术挑战、市场竞争等诸多考验。未来，国产药企需继续坚持创新驱动，平衡好创新与风险，不断探索ADC技术的新边界，以更加严谨的科学态度和扎实的临床研究，推动更多优质ADC药物走向世界。

责任编辑：惜姌

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