糖尿病黄斑水肿:从VEGF独大到多靶点崛起

导读:频繁玻璃体注射导致的依从性问题及副作用等难题仍待解决。

国际糖尿病联盟研究显示,大约每3例糖尿病患者中有1例糖尿病性视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)患者,约 1/3 DR患者合并糖尿病黄斑水肿,这其中又有1/3患者表现为临床有意义的黄斑水肿[1]。


糖尿病黄斑水肿(Diabetic Macular Edema,DME)在已诊断糖尿病患者中的发病率为5.2%。据估计,我国糖尿病患病率为12.8%,对应糖尿病人群约为1.8亿,那么国内DME患病人数预计就应达到1000万人[2]。


所谓DME,即DR的常见临床表现,是黄斑区血-视网膜屏障破坏,毛细血管渗漏,细胞外液增加导致的视网膜水肿增厚,是糖尿病患者失明的主要原因。


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图 糖尿病视网膜病变(DR)

来源:公开资料


从治疗药物的研发现状来看,尽管近年来VEGF抑制剂大大降低了DME患者的治疗难度,但频繁玻璃体注射导致的依从性问题及副作用等难题仍待解决。


近千万患者面临失明危机


DME的发病机制较为复杂,而血管内皮生长因子(VEGF)在其中扮演着关键角色。长期高血糖状态会导致微血管功能障碍,使得视网膜缺血,这一过程会促使大量VEGF释放。VEGF具有促进新生血管生成的作用,同时它还能通过破坏视网膜血管内皮细胞的紧密连接,导致血管渗漏,最终引发DME。


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图 DME的发病机制

来源:公开资料


最早DME治疗的金标准是黄斑区激光光凝治疗[3]。激光治疗在一定程度和时间内可缓解视网膜部分水肿,但仅部分患者视力稍有提高,多数患者的中心视力难以提高,同时会对视功能及视野造成一定程度损害。激光治疗有损伤光感受器和毛细血管的可能性,可导致色觉异常、对比敏感度降低和视网膜神经纤维层厚度(RNFL)改变[4]。


2011年,RESTORE研究显示抗VEGF药物治疗DME患者在视力收益上明显优于激光治疗[5]。从2012年雷珠单抗被批准用于治疗DME至今,全球已有阿柏西普、康柏西普等VEGF抑制剂获批治疗DME。


目前,玻璃体腔内注射抗VEGF药物已成为DME治疗的一线疗法,抗体药物可直接通过玻璃体注射入眼内,阻断血管内皮生长因子(VEGF)的活性,使患者的视网膜功能和形态得到改善,甚至可以阻止或逆转糖尿病视网膜病变的进展。


表 全球已上市VEGF抑制剂DME药物

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来源:药智数据,药智咨询整理


阿柏西普由再生元和拜耳共同开发,是全球首款上市的VEGF抑制剂,于2011年获FDA批准上市,商品名Eylea。目前已经先后在美国获批用于DME、湿性年龄相关性黄斑变性(wAMD)、视网膜静脉阻塞(RVO)等多个眼科适应症。研究显示,阿帕西普在头对头实验中,疗效优于雷珠单抗和贝伐珠单抗,视力增益更显著且注射次数更少;相比激光光凝疗法,阿帕西普的解剖学指标改善更佳;同时阿帕西普的严重不良事件、眼部严重不良事件等安全性与其他药物相当[6]。


得益于其卓越的疗效和广泛的应用,阿柏西普2022年全球销售额达到约96亿美元,成为再生元的核心产品,也是全球最畅销的眼科药物之一。


康柏西普眼用注射液(商品名:朗沐)由康弘生物研发生产,是中国首款原创抗VEGF生物创新药,于2013年获批上市。其III期临床试验研究显示,康柏西普能够显著改善DME患者的最佳矫正视力(BCVA),患者2年的结果显示其视力持续提高[7]。


标准疗法缺陷与临床未满足需求


尽管DME的治疗手段变得更为多样,但仍给患者带来沉重的健康负担。即使按目前DME规范的治疗方案,仍有30%以上的患者在初期连续治疗后仍存在水肿情况,随诊中有更多比例的患者在治疗过程中水肿多次复发,长期性的多次治疗依旧是目前DME治疗的现状。


目前来看,传统DME存在以下几大疗法缺陷:


  1. 分子量太大:现有VEGF单抗通常是全尺寸抗体,其分子量通常在150kDa左右。虽然能够有效地结合并中和VEGF,但由于分子量较大,可能限制药物向目标组织的渗透能力,尤其是在眼部这样的特殊环境中

  2. 半衰期过长:较长的半衰期可能导致药物在体内停留时间过长,增加潜在副作用的风险。

  3. 顺应性不佳:抗VEGF药物均为注射用药物,目前给药方式是――眼球内注射(玻璃体腔内注射)。这种给药方式对于患者的心理压力较大,而目前的常用的VEGF抑制剂如阿柏西普和康柏西普,DME适应症均需前5个月每月注射、后续每2月注射,疗程较长,对患者负担较大。


因此,在临床上迫切需要相比现有VEGF抑制剂,能够减少注射给药频率,增长维持时间的DME治疗新技术与新靶点。


全球DME新药研发格局


据药智数据显示,目前全球活跃的在研DME药物管线共计52条,其中获批上市的有14款,16款新药进入了临床Ⅲ期,22款新药处于临床Ⅱ期,10款新药处于临床I期。适应症方面除DME外,常包括年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等适应症。


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图 全球DME上市及在研管线临床阶段分布

来源:药智数据,药智咨询整理


从VEGF独大到多靶点崛起


就靶点方向而言,VEGF仍是目前DME治疗领域最成熟的治疗靶点,同时也是目前活跃在研管线中管线数量最多的存在。其他发展较成熟的靶点,如PIGF和ANG-2,已上市管线均为同时靶向VEGF的多靶点药物。


数据显示,52条上市和在研新药管线中,VEGF靶点相关管线最多,共涉及29条活跃在研新药管线;其次是PIGF和ANG-2等靶点方向,分别涉及5款与4款新药;Intergrin、PDGFRB、IL6、FLT1等靶点也同样有不少管线涉及。


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图 全球DME上市及在研管线靶点分布

来源:药智数据,药智咨询整理


ANG-2全称为血管生成素-2(Angiopoietin-2),是继VEGF之后,发现的又一重要血管生成因子,参与生理和病理性的血管新生,其在高糖、缺氧状态下升高的Ang-2竞争性地与酪氨酸激酶受体结合,会导致血-视网膜屏障破坏及炎症反应的加剧。由于ANG-2通路的在血管生成和炎症调控中具有多效性和环境依赖性,甚至可能在不同病理条件下发挥相反作用,单一靶向治疗存在局限,促使研究者转向联合治疗策略。


VEGF和ANG-2同为协同调控血管生成的核心分子。VEGF直接驱动内皮细胞增殖和迁移,ANG-2则通过调节TIE2信号通路,影响血管成熟和稳定性,两者共同构成血管生成的"开关"机制。在病理状态下(如肿瘤、眼底病变),VEGF/ANG-2的过度激活会导致血管异常增生和渗漏,而双重靶向抑制VEGF/ANG-2可更有效地阻断病理性血管生成。


表 全球上市和在研ANG-2靶点DME药物

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来源:药智数据,药智咨询整理


法瑞西单抗(Faricimab)首个获批用于眼科的抗VEGF/Ang-2双靶点人源化IgG1抗体。其能够同时阻断VEGF-A和Ang-2两条通路,理能更全面地抑制导致DME的病理过程,使得用药时间延长至3-4月注射1次。法瑞西单抗的Ⅱ期临床研究结果显示,与0.3mg雷珠单抗相比,6mg法瑞西单抗使BCVA显著增加。此外,Faricimab引起DME患者CRT的降低及DR严重度评分的改善优于雷珠单抗。


整合素(Integrin)是一种存在于细胞膜上,用以介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间相互作用的跨膜蛋白。整合素αVβ3能促进内皮细胞迁移和存活,是血管生成的重要特征。近年来诸多研究证实DR的早期及进展期病变的视网膜上整合素αVβ3及其配体的表达上调,且与DR严重程度呈正相关,被认为是参与DME血管生成、炎症和血管通透性的病理途径。因此整合素被认为是DME抗血管生成治疗的潜在靶点。


表 全球在研Integrin靶点DME药物

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来源:药智数据,药智咨询整理


Risuteganib是一种整合素拮抗剂,可以靶向参与DME病理生理机制的多个整合素异源二聚体,具有改善线粒体功能,减少血管生成,降低细胞毒性的作用。临床 I 期试验结果表明,Risuteganib治疗后CMT平均降低31%,部分受试者BCVA得到改善。


小分子抗体(scFv)破解注射周期难题


对于技术方向而言,52条新药管线中,抗体类和化药整体占比最高,分别有6款和5款新药上市,各有18款新药在研;其次是腺相关病毒基因治疗和抗体偶联药物两个技术方向,分别有8款和3款新药在研。


人源化单链抗体片段(scFv)是一种重组抗体,通常为约25kDa的单多肽链。传统抗体由两个重链和两个轻链组成,每个臂上有一个抗原结合位点。而scFv相当于一个“迷你版”的抗体,抗原结合位点部分被单独提取出来,并连接在一起,形成一个单链分子。scFv的这种设计去除了不必要的恒定区域,仅保留了必要的抗原结合部分,从而极大减少了分子量。


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图 IgG抗体与scFv之间的比较

来源:公开资料


布西珠单抗是采用人源化单链抗体片段(scFv)设计,去除不必要的抗体恒定域,布西珠单抗将分子量优化至约26kDa。其显著较小的分子量为布西珠单抗带来了多项优势,包括更好的组织穿透性、更快的清除速度以及更低的免疫原性等。


布西珠单抗的小分子量使其更容易穿过眼睛中的血-视网膜屏障,更容易到达DME处于视网膜深层的病变部位。同时,低分子量的药物也意味着在相同单位的溶液中,药物的浓度可以更高,使得布西珠单抗的注射频率降至每3个月注射1次。


布西珠单抗的III期临床研究结果显示,其在52周内视力提升9个字母的速度比阿柏西普组快4倍。具体来说,布西珠单抗组在36周内达到了与阿柏西普组52周相同的视力提升效果(+9个字母)。


同时,布西珠单抗组在52周内无囊状视网膜水肿(IRF)和浆液性视网膜脱离(SRF)的患者比例显著高于阿柏西普组[8]。结果表明,布西珠单抗在早期治疗中具有更快的视力提升速度,有助于患者更快恢复视力,提高生活质量;在积液控制方面表现出更强的疗效,有助于减少视网膜结构的不可逆损伤,提高患者的长期预后。


结语


糖尿病黄斑水肿(DME)作为全球糖尿病患者失明的主要原因之一,在我国影响着约1000万患者,尽管抗VEGF药物:如,雷珠单抗和阿柏西普已成为一线疗法并显著改善视力,但频繁玻璃体注射导致的依从性差、潜在副作用和复发问题,凸显了当前治疗的局限。


新兴多靶点药物如法瑞西单抗(同时靶向VEGF和Ang-2)通过延长注射间隔至3-4个月,整合素拮抗剂如Risuteganib在早期研究中实现视网膜厚度平均降低31%,人源化单链抗体片段(scFv)技术(代表药物布西珠单抗)通过小分子量设计提升组织穿透力,将注射周期减至每3个月一次,为患者提供了更高效、低负担的选择。


展望未来,腺相关病毒基因治疗、抗体偶联药物等新技术赛道与多靶点联合策略有望突破血-视网膜屏障修复难题,推动DME治疗向长效化、个性化方向演进,最终实现更高应答率和功能性治愈的临床目标。


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责任编辑:惜姌


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