血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的核心危险因素。在现有他汀类药物和PCSK9抑制剂基础上，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）作为新型降脂靶点，凭借其独特的非低密度脂蛋白受体（LDLR）依赖途径和多重调脂机制，为顽固性高脂血症患者，尤其是常规治疗反应不佳的纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者提供了新的治疗方向，标志着降脂药物研发的重要进展。

常规降脂局限性

HoFH患者的临床需求亟待满足

纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种由于LDL-C分解代谢关键基因发生纯合突变或复合性杂合突变导致的严重常染色体隐性遗传病。HoFH患者自幼暴露于极高的LDL-C水平，显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，可能在儿童、青少年或成年期发生心绞痛或心肌梗死，致死率和致残率极高。

现有降脂药物（如他汀类和PCSK9抑制剂）的作用机制多依赖于LDLR功能，而HoFH患者普遍存在LDLR功能缺失或缺陷，导致传统药物治疗效果不佳。[1]因此，理论上来讲，研发通过非LDLR途径降低LDL-C的药物对HoFH患者至关重要。

ANGPTL3抑制剂

独特机制为HoFH患者提供救命选择

血管生成素样蛋白（ANGPTL）家族于2000年左右被发现。其蛋白结构与血管生成素相似，但不与血管生成素受体TIE2结合。该家族现包括8个成员（ANGPTL1-8），其中多个成员在脂质代谢、血管生成和干细胞维持中发挥作用。

血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是由460个氨基酸组成的多肽，包含一个N端螺旋结构域和一个C端纤维蛋白原样结构域。其N端区域可逆性抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的催化活性，从而调节血浆甘油三酯（TG）水平。ANGPTL3主要在肝脏表达，通过独立于LDL受体介导清除的途径调节LDL-C和TG代谢。

图 ANGPTL3的结构

来源：公开资料

2002年Yoshida等的研究发现，具有肥胖、高血糖和高血脂特征的KK小鼠中，低血脂表现的KK/San小鼠几乎不表达ANGPTL3。诱导KK/San小鼠ANGPTL3基因过表达或静脉注射纯化的ANGPTL3蛋白，可显著提高小鼠血浆TG、总胆固醇（TC）和游离脂肪酸水平，证实了ANGPTL3基因缺失是KK/San小鼠低血脂表现的原因[2]。

后续研究揭示，ANGPTL3通过抑制LPL和内皮脂肪酶（EL）的活性调节TG水平。ANGPTL3通过其N端LPL结合基序与LPL结合，抑制其酶活性，导致血清TG浓度升高。同时，ANGPTL3抑制EL活性，可能通过VLDL受体及其他受体（如LDL受体相关蛋白）影响富含甘油三酯的脂蛋白（如极低密度脂蛋白VLDL）残粒的清除。

ANGPTL3抑制剂的作用在于解除其对LPL和EL的抑制，增强这两种酶的活性。因此，VLDL颗粒经历更有效的脂解，其残粒被肝脏、脂肪组织、肌肉和血管细胞等更高效地清除，总体上限制了LDL颗粒的形成，并降低了循环LDL-C水平。

图 ANGPTL3调节脂肪动员机制

来源：公开资料

ANGPTL3的作用机制独立于LDL受体，这是ANGPTL3抑制剂能够在LDLR功能缺失或缺陷的HoFH患者中有效降低LDL-C的关键基础。

此外，ANGPTL3除全身性脂质调节功能外，还可促进内皮细胞粘附、迁移和血管生成，参与与动脉粥样硬化斑块进展及不稳定性相关的活动。ANGPTL3激活整合素信号传导亦可刺激巨噬细胞的促炎反应，增加细胞因子产生并促进细胞内脂质积累（泡沫细胞形成），从而加速动脉粥样硬化进程。

研发格局

靶点成药性获验证，多技术路径并行发展

根据药智数据显示，目前全球仅有1款ANGPTL3抑制剂获批上市，另有11款处于不同研发阶段，包括3款单克隆抗体和6款小干扰RNA（siRNA）药物。其中，在中国市场，进展至临床III期的ANGPTL3抑制剂有2款：恒瑞医药的皮下注射单抗SHR-1918和维亚臻生物的siRNA注射液VSA-003，其首发适应症均针对HoFH。海外市场，诺和诺德和礼来等巨头也在该靶点积极布局。

单克隆抗体：首款上市药物领跑

• 依维苏单抗（Evinacumab）：由再生元制药研发的人源抗ANGPTL3单克隆抗体，于2021年获FDA批准用于HoFH治疗，成为该靶点首个上市药物。其通过降低TG并增加含载脂蛋白B（apoB）脂蛋白的清除率来降低LDL-C。关键临床研究显示：在HoFH患者中，依维苏单抗可显著降低LDL-C水平（临床III期：治疗组较安慰剂组降低49%）及TG水平（降低50%）[3]。

• SHR-1918（恒瑞医药）：国内首个进入Ⅲ期临床的ANGPTL3靶向单抗，已于2024年9月被CDE纳入突破性治疗品种。I期研究显示，健康受试者用药后LDL-C最大降幅达46.5%-49.1%，TG最大降幅达67.4%-82.8%。II期研究表明，其在中高危ASCVD患者中可同时显著降低LDL-C和TG水平，安全性良好[4]，展现出降低残余心血管风险的潜力。
  

核酸疗法：siRNA药物表现活跃

• 诺华开发的PCSK9靶向siRNA药物Inclisiran于2020/2021年相继获EMA/FDA批准，证明了肝脏靶向siRNA策略在降脂领域的可行性，也为ANGPTL3 siRNA药物的开发铺平了道路。

• Zodasiran（ARO-ANG3, Arrowhead Pharma）：皮下给药的合成双链siRNA，靶向肝脏ANGPTL3 mRNA实现长效基因沉默，设计为每半年给药一次。其治疗混合型血脂异常的IIb期研究取得积极结果（两次给药显著降低第24周TG水平），目前已进入III期临床。
  

• VSA-003（维亚臻生物）：肝脏靶向siRNA注射液，通过降解ANGPTL3 mRNA增加LDL-C和TG清除，已于2024年1月被CDE纳入突破性治疗药物品种。
  

• BW-01（舶望制药）：基于其RADS平台自主研发的ANGPTL3 siRNA。澳洲和中国I期试验均显示其良好的安全性和耐受性。2024年1月，舶望制药与诺华达成重大合作（首付款1.85亿美元，潜在总价值近42亿美元），涵盖包括ANGPTL3在内的多个RNAi项目。
  

• 反义寡核苷酸（ASO）探索遇阻：辉瑞/Ionis合作的ANGPTL3 ASO药物Vupanorsen虽在IIb期达到主要终点，但因高剂量组观察到肝酶升高（44.4%）及肝脏脂肪含量显著增加（76%），其开发已被终止。
  

未来趋势

多靶点和新技术齐头并进

靶向ANGPTL3/8复合物

ANGPTL8是ANGPTL家族的另一成员，不同于ANGPTL3，ANGPTL8没有C端的FLD。ANGPTL3的活性依赖ANGPTL8的活化，而ANGPTL8的水平受进食状况的影响，禁食或运动状态下，ANGPTL8表达下调，使WAT中LPL的活性减弱，循环中的TG就进入外周组织（如心脏和肌肉）被利用。ANGPTL3/8复合物会较强地抑制LPL活性，阻止脂质代谢，因此靶向ANGPTL3/8复合物成为ANGPTL降脂治疗的新发展方向。

礼来的LY3475766是一款靶向ANGPTL3/8复合物的单抗，最近发布的I期临床实验结果显示LY3475766单次给药即可显著降低多种致动脉粥样硬化脂蛋白水平，同时升高HDL-C，且安全性良好。

CRISPR-Cas9基因编辑疗法

CRISPR-Cas9基因编辑疗法通过从基因层面诱导ANGPTL3基因的功能失活，通过纠正遗传错误,CRISPR-Cas9治疗有望对遗传性血脂异常实现“一劳永逸”的治疗，克服长期用药的困扰。CTX310是由CRISPR Therapeutics开发一款体内基因编辑疗法，包括编码Cas9的mRNA和靶向ANGPTL3的gRNA，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送至肝脏，通过基因敲除ANGPTL3来实现治疗效果。CTX310的最新临床I期实验数据证明其剂量依赖性降低TG和LDL，TG峰值降低幅度高达82%，LDL峰值降低幅度高达86%，且具有良好的耐受性和安全性。

结语

ANGPTL3作为新型降脂靶点，其非LDLR依赖的作用机制为治疗LDLR功能严重缺陷的HoFH患者提供了突破性的解决方案。全球研发格局中，单克隆抗体（如依维苏单抗）和siRNA疗法进展显著，能有效且大幅降低HoFH患者的LDL-C与TG水平。

新兴方向如靶向ANGPTL3/8复合物及CRISPR-Cas9基因编辑疗法展现出独特优势和广阔前景，后者更具备长效乃至“一次性”治疗的潜力。

这些进展有望有效填补当前HoFH治疗领域的空白，并推动降脂治疗进入新的发展阶段。

参考文献

1.Grundy, Scott M et al. “2018

AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.” Journal of the American College of Cardiology vol. 73,24 (2019): e285-e350.

2.Yoshida, Kenichi et al. “Angiopoietin-like protein 4 is a potent hyperlipidemia-inducing factor in mice and inhibitor of lipoprotein lipase.” Journal of lipid research vol. 43,11 (2002): 1770-2.

3.Raal, Frederick J et al. “Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia.” The New England journal of medicine vol. 383,8 (2020): 711-720.

4.https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2025.03.008

责任编辑：惜姌

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