作为21世纪医药领域最瞩目的突破之一，GLP-1受体激动剂凭借其"一药多效"的特性创造了医疗与商业的双重奇迹。司美格鲁肽等药物2024年全球销售额突破518亿美元，礼来替尔泊肽更在头对头试验中以20.2%减重效果碾压竞品，印证了其临床价值的不可替代性。

然而，在GLP-1类药物缔造了“超级神话”的背后，实则属于行业真正的博弈才刚刚开始。

减肥药的下半场

一个从“单靶点”走向“通路”的赛道重构

GLP-1类药物（如司美格鲁肽、利拉鲁肽）的成功几乎改写了整个代谢病治疗格局。作为一种兼具降糖与减重效果的肠道激素模拟药，GLP-1在实现显著减重的同时也带来了多重代谢改善。

图片来源：生物世界

但就现阶段而言，这条赛道正逐渐显现出结构上的“压强效应”：巨头扎堆、疗效卷到天花板、副作用难以控制、注射剂型影响依从性等等，都不禁开始思考：

• 下一代减肥药的突破口在哪里？

• 化药还有机会吗？

很明显，标准答案正在浮出水面：从以GLP-1为代表的“单激动剂时代”，正在逐步向多通路、多靶点甚至多器官协同的方向演进，成为新的范式。

比如，部分新兴靶点如Orexin、TAAR1等兼具中枢调节与节律代谢作用，Amylin通路也作为GLP-1路径的补充协同机制，逐步形成“交叉轴”或“补充轴”的概念性探索板块。而以小分子为代表的化药平台，因其剂型灵活、合成效率高、迭代速度快、成本优势明显，在GLP-1的下半场竞争中似乎可以获得更多存在感。

从这一趋势出发，当前行业普遍将减重药物作用路径归为三大主轴，即肠道轴、中枢轴与代谢轴。

所谓“三轴”，是对减重药物作用机制的简明归纳：

• 肠道轴：主要指通过肠道激素如GLP-1、GIP、胰高血糖素等影响食欲、胰岛素分泌与能量代谢。
  

• 中枢轴：则聚焦于中枢神经系统对食欲、饥饿感、奖赏路径的调控，如MC4R、5-HT2C等靶点。
  

• 代谢轴：代表从脂肪分解、基础能量消耗、代谢调节等角度介入，目标包括FGF21、β3-AR、UCP1等。
  

数据来源：药智咨询统计

其中每一条轴线都有其独特的作用靶点与成药挑战，也正在逐步形成有别于GLP-1时代的新格局。

肠道轴

多联靶点仍是主线，但正在分化

1. GLP-1/GIP/GCGR三激动剂

作为肠道轴中最具代表性意义的未来方向，GLP-1/GIP/GCGR三激动剂以其更高的临床有效性逐渐被大众所关注。目前，以诺和诺德和礼来为代表的国际药企，正大力推进三联激动剂的研发。例如Tirzepatide（GLP-1/GIP双激动）已获批上市，体重降低幅度达15%-20%。在此基础上，进一步增加胰高血糖素受体（GCGR）激动作用，可进一步提高能量消耗，成为三激动剂的设计核心。

根据药智全球药物分析系统显示，全球来范围内目前有18款多靶点激动剂进入临床，其中进展最快的当属礼来的“瑞他曲肽”，目前已进入临床III期。

但三激动剂强大有效性的同时，随之而言的问题也在同步放大：GCGR激动剂常引起心率升高、血压波动等副反应。靶点越多，挑战也越多，多肽类结构药物在控制剂量、调和效应上更复杂。

全球GLP相关减肥多靶点创新药临床进展

数据来源：药智数据（点击查看大图）

2. 小分子GLP-1激动剂：Orforglipron是个分水岭

口服小分子GLP-1受体激动剂凭借口服的便利性，自研发之初就备受整个医药行业的瞩目，被视作减重及相关代谢疾病治疗领域的重要突破口。

然而，其研发之路并非坦途，甚至可以说充满坎坷。2025年8月，辉瑞宣布终止旗下仅剩的小分子口服GLP-1减肥药PF-06954522在慢性体重管理的I期研究。这并非个例，而是辉瑞在该领域研发受挫的又一印记。此前，2023年，Lotiglipron因安全性问题终止研发；2025年，Danuglipron的缓释剂型也因可能存在的肝损伤风险被叫停。如今，辉瑞旗下已无任何口服GLP-1减肥药研发项目，这一系列的终止案例，让人们不禁感受到口服小分子GLP-1受体激动剂研发屡次遭挫的沉重氛围。

就在这样的背景下，Orforglipron的出现点燃了新的希望。

2023年，礼来推出全球首个非肽类口服GLP-1激动剂Orforglipron。近日，礼来公布其在国内III期临床数据（ATTAIN-1），结果显示高剂量组（36mg）在72周时的平均体重降幅为12.4%，而安慰剂组仅为0.9%，在统计学上显著优于安慰剂，展现出明确的临床效果。尽管与Tirzepatide相比，其疗效略逊一筹，且和市场预期的15%以上的减重效果存在较大差距，但不可否认的是，Orforglipron的剂型优势和长期依从性潜力，为小分子GLP-1激动剂重新赢得了一席之地。它证明了小分子在该领域的可能性，让人们看到了其未来发展的曙光，但同时也清晰地表明，小分子GLP-1激动剂要实现完全胜利，仍有很长的路要走。

目前，国内华东医药的HDM1002、恒瑞医药的HRS-7535、阿斯利康通过与诚益生物合作的ECC5004（即AZD5004）、歌礼制药的ASC30等均处于临床阶段。众多药企的持续投入，让口服小分子GLP-1R激动剂领域充满变数与希望。

数据来源：礼来，2024-2025年，3期试验数据

3. 胰淀素（Amylin）

作为一种与胰岛素共分泌的激素，胰淀素具有抑制胃排空、延迟食欲、提高饱腹感等功能，近年来也在减重药物组合中逐渐获得关注。尽管就目前而言，尚未形成以AMYR为核心的单靶点药物，但诺和诺德、Altimmune等公司正在尝试将其与GLP-1、GIP、GCGR联合搭配，以实现更强的代谢综合调节（未来的GLP-1四靶潜在方向）。

中枢轴

从“抑制食欲”到“调控奖赏”机制

1. MC4R、5-HT2C

MC4R：经典中枢靶点的成药性验证与管线推进。

早期验证但风险偏高MC4R是控制饱腹感的经典中枢靶点。Rhythm制药开发的Setmelanotide 2020年已获批用于罕见基因突变导致的肥胖（同时还有多个MC4R靶点减肥管线进行中，如LR-19021、RM-718）。AMAG和Palatin共同开发的醋酸布美诺肽肥胖适应症正在临床II期试验阶段；同样处于临床II期的还有默沙东的MK-0493。此外，阿斯利康AZD-2820的肥胖适应症正在临床I期阶段。

5-HT2C：从明星药退市到新候选药物的探索。

5-HT2C受体作为血清素系统的重要成员，通过调控中枢神经系统的食欲信号发挥减重作用。这一靶点曾催生过明星药物Lorcaserin（氯卡色林）——2012年获FDA批准用于肥胖和超重患者的体重管理，其通过选择性激动5-HT2C受体减少食欲，在临床试验中实现了3%-3.7%的平均体重下降，一度成为口服减重药的代表。

然而，2020年，基于长期安全性研究数据，FDA发现该药可能增加癌症风险（尤其是胰腺癌、结直肠癌和肺癌），最终要求其从市场撤回。这一事件不仅让5-HT2C靶点的开发蒙上阴影，也凸显了中枢系统药物长期安全性评估的重要性。

尽管如此，行业对5-HT2C靶点的探索并未完全停滞。Athersys公司开发的ATHX-105目前正处于临床II期试验阶段，用于治疗普通肥胖症。与Lorcaserin相比，ATHX-105在分子结构和受体选择性上进行了优化，旨在降低副作用风险，同时保留对5-HT2C受体的激动活性。早期临床数据显示，该药能在减少饥饿感的同时，未观察到明显的精神副作用或致癌性信号，但最终效果仍需更大规模的临床试验验证。

无论是MC4R还是5-HT2C靶点，其开发的药物多为中枢激动剂，这一特性决定了它们面临相似的风险：由于作用于中枢神经系统，可能引发情绪波动、焦虑、抑郁甚至精神异常等副作用。例如，MC4R激动剂可能影响奖赏回路，导致患者出现冲动控制障碍；5-HT2C激动剂则可能干扰血清素系统的平衡，引发神经递质紊乱。这些风险使得药物开发必须极度谨慎，临床试验中需设置严格的安全性监测指标，甚至可能限制其在普通人群中的应用。

2. CB1拮抗剂：失败者的再起

CB1是大麻素受体，CB1受体曾具减肥潜力，赛诺菲的Rimonabant 2006年欧获批，辉瑞也研发奥特纳班。但两者因精神副作用（如抑郁、自杀倾向）等安全问题，前者2008年撤市，后者同年停滞，致CB1靶点遭行业冷落。但其“抑制食欲+改善胰岛素敏感性”的机制极具吸引力。当前新一代CB1拮抗剂尝试做“外周选择性”，避免进入中枢，从而降低副作用，期待未来实现新生。活跃管线例如阿斯利康的AZD-2207、诺和诺德的莫鲁纳班、强生创新制药的Namacizumab等，均处于减肥适应症的临床II期阶段，为CB1靶点的研发带来新希望。

3. Orexin/TAAR1等新靶点

从睡眠调节走向代谢控制Orexin原是睡眠领域的明星靶点，但因其调节觉醒与进食状态的能力，被重新评估在代谢领域的成药性，目前处于临床前研究，相关布局较少。TAAR1也是类似路径，从抗抑郁转向减重治疗，多个项目正进入临床前阶段。

4. PSD-95/PICK1支架蛋白

PSD-95/PICK1支架蛋白是突触后谷氨酸受体支架蛋白。研究人员发现，靶向PSD-95和PICK1的药理学抑制能够通过无意识地减少食物摄入量来降低肥胖小鼠的体重，并且在治疗停止后，体重减轻的持续性较好。但目前还处于临床前研究阶段，大型MNC或Biotech暂未入局。

代谢轴

真正改变“燃脂机制”的深水区

1. FGF21

代谢类药物中的明星靶点FGF21是调节脂肪代谢、胰岛素敏感性、能量摄入的关键激素。除了Ambrx，东莞市东阳光生物、上海民为生物、安源医药科技等多家国内本土企业均有布局，其中东莞市东阳光生物和Apollo合作的HEC-88473进入临床II期；Ambrx（与BMS合作）的Pefruxifermin进入临床II期，展现出对脂肪肝和减重的双重疗效。此外，上海民为生物的MWN-105、安源医药科技（正大天晴合作）的AP-026也进入了临床I期。

2. β3-AR、UCP、USP1

提升基础代谢的潜在靶点β3-肾上腺素受体可激活棕色脂肪组织，提升热量消耗。Mirabegron作为原膀胱药，正在尝试“旧药新用”，肥胖适应症进入临床II期阶段；此外，还有Nisshin Pharma Inc和杏林制药有限公司的N-5984、礼来的LY-377604同样也处于临床II期。解偶联蛋白（UCP1）等也属于“提代谢率”机制，但目前仍缺乏明确药物，属早期基础研究。USP1，USP1是位于棕色脂肪组织（BAT）线粒体内膜的关键产热蛋白，其激动剂通过增强能量消耗、促进脂肪重塑来实现减肥，但同样目前仍缺乏明确药物，属早期基础研究。

3. GPR75

人群遗传学发现的新贵GPR75是通过大规模人群遗传研究发现的潜力靶点，缺失突变与BMI下降显著相关。Pfizer、Eliem等迅速推进相关小分子抑制剂研发。该靶点无内源性配体，靶点干净、成药潜力高，仍属早期蓝海。目前，Orion的两款创新药处于临床前研究阶段（OB-002M、OB-003）。

小分子化药的回归

剂型、工艺、成本全占优

在GLP-1类药物爆发式增长的背后，其依赖注射剂型、蛋白类药物的生产复杂性与冷链配送成本也成为掣肘。

相比之下，小分子化药具备几大天然优势：

• 更易开发口服长效剂型，依从性强。

• 可进行结构优化与高通量筛选，适合快速迭代。

• 合成路径标准、成本更可控，易于规模化生产。

• CDMO平台可深入参与：原料药定制、中试放大、缓控释制剂、新递送系统一体化服务。

Orforglipron、GPR75抑制剂、AMYR小分子等产品正是小分子化药在新代谢药时代的代表。

数据来源：公开数据整理

国产缺位≠无机会

窗口仍在，布局正当时

目前，国产药企在减重药领域大多聚焦于GLP-1仿制（如谷美替肽、美格鲁肽）或其长效制剂改造，原创性与新靶点覆盖显著不足。

但这也意味着：AMYR、GPR75、FGF21等靶点仍是“未被占领的高地”，极适合通过License-in、联合开发切入；小分子靶点则更契合中国CRO/CDMO平台的放大与转化能力。

随着国内创新药从“Me-too”走向“First-in-Class”，减肥药可能成为下一个突破点。对于平台型企业而言，提前锁定结构壁垒高、机制新颖、易转化的小分子靶点，是绝佳窗口期。

减肥药的未来，是“化药的下一战”从GLP-1的爆红到AMYR、GPR75、FGF21的纷纷登场，减重药物正从单一激动剂走向多通路、多机制、多结构时代。小分子化药，在这场下半场的竞赛中，不仅没有缺席，反而正在重新成为主角。谁能率先构建“靶点布局+工艺平台+快速放量”三位一体的体系，谁就更有可能掌握未来减肥药的核心话语权。

结语：

重塑竞争格局的关键十年

当GLP-1的光芒从“颠覆者”逐渐沉淀为“基石疗法”，减肥药的进化图谱正以前所未有的复杂性展开。肠道轴的多靶点协同、中枢轴的神经调控革新、代谢轴的深层能量重构，共同勾勒出一个超越单一激素激动的新时代。而小分子化药的角色尤为值得关注：礼来Orforglipron虽在III期临床中展现出12.4%的减重效果，为口服小分子GLP-1R激动剂开辟了道路，但与注射类药物仍有差距；辉瑞则因PF-06954522等项目的接连终止，暂时退出了这一赛道，这既反映了小分子研发的艰巨性，也凸显了行业对安全性与疗效平衡的严苛要求。与此同时，国内药企在口服小分子GLP-1R激动剂领域的布局正稳步推进：华东医药的HDM1002在II期临床中展现出最高6.83%的体重降幅，目前已进入III期研究；恒瑞医药的HRS-7535不仅启动国内III期临床，更通过对外授权交易彰显国际竞争力；阿斯利康与诚益生物合作的AZD5004、歌礼制药的ASC30等也在临床阶段持续推进，这些本土管线正以差异化设计探索适合中国患者的治疗方案。说明小分子化药凭借其口服便利性、靶向精准度和工业化效率，正在从“替代选项”蜕变为“核心驱动力”——它不仅是打破注射剂型垄断的利器，更是打通多通路调控的技术枢纽。

而对本土药企而言，这场战役的胜负不再局限于GLP-1的仿制速度，而取决于三大能力的构建：‌靶点洞察的前瞻性‌（如GPR75、AMYR等蓝海靶点的早期卡位）、‌工艺平台的壁垒性‌（小分子连续化生产、缓控释制剂技术），以及‌临床策略的锐度‌（快速验证多机制协同效应）。正如礼来Orforglipron所验证的路径：化药的胜利本质上是“分子设计哲学”的胜利——用更精巧的结构实现更复杂的生物学目标。

未来十年的药王之争，终将属于那些将代谢网络的复杂性转化为简单药丸的破局者。而小分子化药在经历起伏后，无论是国际巨头的持续探索还是国内药企的加速追赶，都预示着其正站在重塑行业格局的关键节点。

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责任编辑：惜姌

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