对于创新药研发而言，患者基数与临床需求强度是决定市场潜力的核心要素——这一点在肿瘤领域尤为凸显。当全球药企争相布局肺癌、乳腺癌等“大癌种”时，滤泡性淋巴瘤这一看似“小众”的赛道，却隐藏着不容忽视的战略价值：

就发病率而言，全球统计显示，每10万人中约有2-3例滤泡性淋巴瘤新发患者，且中老年群体高发。据估计，全球每年诊断出的FL病例约为122,000例。在中国，FL的发病率约占所有淋巴瘤的8%~23%，且中老年高发群体持续扩大；患者平均生存期长达十年以上，但终身面临复发-治疗循环，对高效低毒疗法支付潜力大。

从治疗药物的研发现状来看，滤泡性淋巴瘤新药管线数量多但靶点集中于CD20，复发倾向、组织学转化风险等难题仍待解决，而目前姗姗来迟的双抗和CRBN调节剂、EZH2抑制剂等新技术、新靶点药物或将为FL治疗开辟破局之路。

滤泡性淋巴瘤的“惰性”与复发隐患

滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)是一种起源于B淋巴细胞的恶性肿瘤，是临床最常见的惰性非霍奇金淋巴瘤之一。FL是一种“惰性淋巴瘤”，其主要特点表现为：进展缓慢、复发倾向、组织学转化风险。

• 进展缓慢：肿瘤生长缓慢，患者可能多年无症状，病程可超过数十年，其生存率较高，数据显示18-49岁的患者10年生存率达到90%，而50-59岁的患者达到80%，即使是合并其他疾病的70岁以上老年患者，也能达到64%。

• 复发倾向：FL对化疗反应较好，但目前仍无法完全治愈，大部分FL患者在达到疾病缓解后仍会出现复发，并且随着每次复发，缓解率、缓解持续时间和总生存期会逐渐缩短。此外，20%-25%的FL患者可能在治疗开始后2年内复发或进展（POD24），这部分患者的预后较差，低于预期水平。
  

• 组织学转化风险：FL疾病发展过程中，每年约有2%-3%的患者会转化为更具侵袭性的弥漫大B细胞淋巴瘤或高级别B细胞淋巴瘤。
  

同时，FL的生长具有隐蔽性，从早期阶段到出现明显症状，平均需要2至3年的时间。其主要症状为皮下淋巴结肿大，用手触摸淋巴结区域会发现淋巴结异常肿大，甚至疼痛，以及不明原因的低烧、盗汗。但由于淋巴组织遍布全身，有些患者可能是消化道、腹腔内的淋巴结先受累，但体表淋巴结无异样，因此通常情况下，约85%的FL患者初诊时即为疾病晚期。

表 滤泡性淋巴瘤的疾病分期

数据来源：公开信息，药智咨询整理

目前，FL的治疗原则是根据分期进行分层治疗，其中I~II期FL治疗通常推荐放疗为主积极治疗；Ⅲ~Ⅳ期FL目前仍被认为不可治愈，虽然可达到缓解，但常见频繁复发，且无论采用积极治疗还是保守治疗，FL都会发生向DLBCL等侵袭性更强淋巴瘤的组织学转化(HT)，转化率约为每年2%。化后的患者预后较差，中位生存时间约为10-18个月[1]。

FL患者治疗有效后，通常在十年左右可能会复发或进展。对于复发/难治性FL，总治疗原则是延长PFS时间，尽可能降低治疗相关不良反应，改善生活质量。治疗优先考虑选择作用机制不同的药物和治疗方法，如CAR-T细胞治疗或自体造血干细胞移植等。

图 滤泡性淋巴瘤患者治疗流程图[2]

来源：中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南

就目前而言，抗CD20嵌合单克隆抗体利妥昔单抗是目前FL患者除化疗之外的重要治疗选择之一。据美国国家淋巴瘤防治数据库的资料，15-20%的FL患者采用单药利妥昔单抗作为起始治疗方案。一项针对进展期、无症状FL患者的利妥昔单抗对比观察等待的15年随访研究显示，早期利妥昔单抗单药治疗显著延长了进展期、无症状、低肿瘤负荷FL患者的TTNT，且未对总生存率或高级别转化率产生负面影响[3]。

复发与副作用困局：

滤泡性淋巴瘤现有疗法的挑战

过去几十年，FL的治疗主要依赖化疗、放疗和靶向药物联合疗法。尽管这些方法能暂时缓解症状，但存在显著局限性，特别是对于复发/难治性FL患者，现有的治疗方案往往效果不佳：

• 易耐药与复发：进展期FL（Ⅲ/Ⅳ期）具有不可治愈的特点，约20%的患者在初始免疫化疗后24个月内出现疾病进展，随着复发线数的增加，FL患者的生存显著下降，其5年总生存率仅50%。

• 毒副作用大：一线化疗方案利妥昔单抗加免疫化疗（R-chemo）有相当大的副作用，尤其是血液学毒性和非血液学免疫抑制、胃肠道和心脏事件。
  

• CAR-T疗法的局限：虽然CAR-T细胞疗法对部分患者有效，但成本高昂，且可能引发严重细胞因子风暴。
  

因此，临床上迫切需要化疗之外，能针对复发/难治性FL与治疗副作用等痛点的治疗手段。

全球FL新药研发格局与技术赛道

据药智数据显示，目前全球在研FL药物管线（包括上市药品）共计65款，其中有30款药获批上市，适应症方面除FL外，常包括大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等其他类型淋巴瘤；之后则共有7款新药处于注册申请阶段，有7款新药进入了临床Ⅲ期，13款新药处于临床Ⅱ期，8款新药处于临床I期。

图 全球滤泡性淋巴瘤上市和在研管线临床阶段分布

来源：药智数据，药智咨询整理

而就技术赛道而言，65条新药管线中，化药的整体占比最高，共有12款新药上市，21款在研；其次是是抗体和细胞治疗这两个目前热门的技术方向，分别有13款和4款新药上市，各有5款新药在研；而备受瞩目的ADC方向虽暂无药物上市，但却有3条新药管线在研。

CD20+CD3组合升级与CRBN、EZH2靶点兴起

就靶点方向而言，目前FL治疗领域已有很多相对成熟的治疗靶点，比如CD20、CD19等，同时这类成熟靶点也是目前活跃在研管线中管线数量最多的存在。

数据显示，65款活跃新药管线中，CD20靶点相关管线最多，共有15款活跃在研新药涉及；其次是CD19、PI3Kdelta、CD3等靶点方向，分别涉及11款、10款与6款新药；EZH2、BTK、CRBN等靶点也同样有不少管线涉及。

图 全球滤泡性淋巴瘤上市和在研管线靶点排名

来源：药智数据，药智咨询整理

目前，FL新药在研围绕靶点共有两个优化方向，一者是通过对已验证疗效靶点进行药物改良优化组合策略；二者则是通过挖掘新的靶点。

在成熟靶点优化上，由于超过95％的B细胞淋巴瘤都有CD20高表达的特征，CD20单抗是目前FL治疗的一线药物，因此优化已有靶点的管线多以CD20为基础多样化组合来推进创新疗法进展，例如CD20+CD3。

CD20+CD3：CD3是一种多聚体蛋白，参与TCR-CD3复合体的装配、稳定及信号转导。CD20/CD3双特异性抗体的一端发挥靶向的功能定位肿瘤细胞表面的CD20，另一端则连接T细胞表面的CD3，将T细胞募集至肿瘤细胞周围并激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。

目前全球已有3款CD20/CD3双抗获批上市，其中莫妥珠单抗已于2024年在国内上市，艾可瑞妥单抗已在国内提交上市申请。莫妥珠单抗和艾可瑞妥单抗在三线治疗中显示出显著的疗效和耐受性，未来可能会在未治疗的FL患者中进行研究，可能前移至一线使用，并与EZH2抑制剂等联用。

表 全球上市和在研CRBN靶点FL药物

来源：药智数据，药智咨询整理

在新靶点挖掘上，目前针对某些特殊靶点突变类型，结直肠癌领域也迎来不少潜力靶点的在研，比如在mCRC患者中有12%的BRAF突变、有5%～7%比例的HER-2突变、超50%比例的KRAS突变。

CRBN：CRBN调节剂是近年来FL治疗领域的新突破。在FL细胞中，CRBN调节剂能够干扰肿瘤细胞的正常代谢和增殖过程，促使肿瘤细胞走向凋亡。多项临床试验表明，使用Cereblon调节剂治疗复发或难治FL患者，部分患者的病情得到了有效控制。

表 全球上市和在研CRBN靶点FL药物

来源：药智数据，药智咨询整理

戈可度胺（Golcadomide）是由新基公司研发的一种新型分子胶CRBN E3连接酶调节剂，通过诱导CRBN与其新底物之间的相互作用，募集靶致病蛋白和E3泛素连接酶，从而发挥抗肿瘤作用。目前，戈可度胺正在开展针对多种类型B细胞淋巴瘤的III期临床研究，此前Ⅰ/Ⅱ期结果显示针对B细胞淋巴瘤的ORR达到91.1%。

EZH2：EZH2是一种组蛋白甲基转移酶，对生发中心形成至关重要，EZH2失调会加速细胞增殖、延长细胞存活，并可能促进肿瘤转移。FL患者中约有20%存在EZH2突变而促进淋巴瘤增殖和免疫逃避。

表 全球上市和在研EZH2靶点FL药物

来源：药智数据，药智咨询整理

他泽司他（Tazemetostat）是突变型和野生型EZH2的口服抑制剂，是首个作用于EZH2通路的表观遗传药物，已在美国获批治疗复发/难治性FL。2023年的《CSCO淋巴瘤诊疗指南》首次将EZH2抑制剂纳入指南，作为复发/难治性FL的二线推荐用药。

2025年的一项国内的Ⅱ期桥接研究结果显示，中国复发/难治性FL患者对他泽司他的ORR、PFS及DOR反应良好，严重不良事件发生率较低。2025年3月，他泽司他正式获中国国家药监局批准上市，用于治疗EZH2突变阳性且既往接受过至少两种系统性治疗的复发/难治性FL成人患者。

结语

尽管因生存率较高而被看作“幸运的癌症”，在一线治疗中进一步提高疗效而不增加毒性和复发/难治性FL的治疗仍然是FL领域亟待满足的临床需求。

以CD20/CD3双抗（莫妥珠单抗、艾可瑞妥单抗）为代表的T细胞衔接技术，通过激活内源性免疫杀伤，突破化疗与单抗疗效瓶颈；分子胶CRBN调节剂戈可度胺以91.1%的ORR展现深度缓解潜力，为多线复发患者带来新希望。

成熟靶点优化与新兴靶点突破进程中，CRBN调节剂、EZH2抑制剂等创新疗法或将成为破局核心驱动力。尽管仍存在FL早期进展和转化的管理等问题仍待探索，但后线前移、多靶点联合增效的趋势，势必将为FL患者带了更多治疗选择。

参考文献

1.Wagner-Johnston ND, Link BK, Byrtek M, et al. Outcomes of transformed follicular lymphoma in the modern era: a report from the National LymphoCare Study (NLCS). Blood. 2015;126(7):851-857

2.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版）

3.Northend, M.,et al. (2025). Early rituximab monotherapy versus watchful waiting for advanced stage, asymptomatic, low tumour burden follicular lymphoma: long-term results of a randomised, phase 3 trial. The Lancet. Haematology, 12(5), e335–e345.

责任编辑：惜姌

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