在乳腺癌治疗的漫长历史中，有一个被遗忘的英雄。从2002年被FDA批准至今的二十多年里，氟维司群（Fulvestrant，商品名Faslodex）以注射剂的形式独自支撑着所有激素受体阳性乳腺癌患者内分泌耐药后的最后一道防线。

这是一个沉默而坚定的故事。氟维司群之所以被低估，核心原因在于它长期被定位为后线治疗药物。在临床实践中，患者往往需要经历一线、二线内分泌治疗失败后，才会用到氟维司群。这种滞后的应用时机，让许多患者错失了更早获益的机会。

但即便如此，这个单一的选择仍然给了患者活下去的希望——因为在ESR1突变导致的内分泌耐药患者中，氟维司群仍然是唯一被验证有效的工具。

在2025年欧洲肿瘤内科学大会（ESMO）上，罗氏公司宣布其口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Giredestrant的三期临床研究evERA数据。该研究显示，Giredestrant联合依维莫司方案显著降低了晚期、ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险，特别是在携带ESR1突变患者中疗效尤为突出，为突破临床耐药难题提供了新的希望。

此次结果为罗氏在全球SERD领域竞争中夯实了基础，也为乳腺癌患者提供了更多个性化治疗选择，推动内分泌疗法迈入口服精准化新时代。

图1：Giredestrant联合治疗使ESR1突变患者疾病进展风险降低63%

图片来源：Roche, ESMO 2025

临床困局："叛逆基因"ESR1突变

要理解为什么口服SERD的出现对患者如此重要，必须先理解ESR1突变这个"叛逆基因"如何颠覆了传统的治疗策略。

当乳腺癌患者接受芳香化酶抑制剂（如来曲唑）或他莫昔芬（Tamoxifen）这类传统内分泌药物时，癌细胞面临了生存压力。正常情况下，这个压力会"杀死"大多数癌细胞。但某些狡猾的癌细胞学会了一个终极的"作弊技巧"，它们的ESR1基因发生了变异（通常是Y537S或D538G突变），导致编码的雌激素受体（ER）蛋白处于永久激活状态。这就像一台汽车的点火开关被"短接"了，即使拔出了钥匙（芳香化酶抑制剂阻断雌激素），引擎仍然轰隆隆地运转，传统的内分泌治疗药物彻底失效。

根据临床数据，在接受过治疗后复发或转移的患者中，ESR1突变的发生率高达40%-50%，这意味着至少一半的难治性患者需要全新的治疗策略。这个时间点对患者来说充满了绝望。医生们的药品库存变得空荡荡的，患者面临的是有限的选择和有限的时间。

口服SERD百花齐放

而针对上述困境，转折来自于科学家们的执着。

虽然传统的SERM和早期SERD都对ESR1突变患者无力，但研究者们开始重新思考药物的设计逻辑。与其试图阻断或"欺骗"这个被改造的引擎，不如直接将引擎本身拆除。这个哲学转变孕育了新一代口服SERD。

这些药物采用精妙的分子结构——通常含有刚性的苯吡啉（Benzopyrroline）核心骨架，配合精心设计的侧链。它们能够精准地与ER蛋白的配体结合位点相互作用，特别是通过"拉拽"H12螺旋结构，使受体陷入完全不活跃的构象。一旦受体被锁定在这个"死寂"的状态，细胞内的蛋白酶体系统就会识别这个被"标记"的异常蛋白，将其彻底分解、清除。

图2：乳腺癌内分泌治疗药物的"进化史"：从阻断到降解到共价锁定

图源：武汉大学Acta Pharmaceutica Sinica B 论文

2023年，FDA批准了第一个口服SERD：艾拉司群（Elacestrant，RAD1901）。EMERALD临床试验的成功成为了一个里程碑。这个试验证明，相比传统的激素治疗，艾拉司群能够显著降低疾病进展的风险，特别是在那些携带ESR1突变的患者中。但这不是完美的故事。研究显示，艾拉司群对Y537S和D538G突变型ER的活性仍然有所下降，这意味着即便是新一代药物，也并非对所有患者都是"万能钥匙"。科学的道路往往就是这样，每一次突破都带来新的问题。

随着艾拉司群打开了突破口，竞争随之而来。阿斯利康的Camizestrant（AZD9833）在2023年的SERENA-2试验中表现出色。在ESR1突变患者中，Camizestrant实现了中位无进展生存期（PFS）9.2个月，而对照组仅为2.2个月，这是一个令人瞩目的两倍优势。它的成功还体现在另一个细节上：Camizestrant将ESR1突变型ctDNA（循环肿瘤DNA）更有效地清除到无法检测的水平，这种更彻底的"清理"工作给了患者和医生更多的信心。礼来的Imlunestrant（LY3484356）则展现了对突变型ER的更强降解能力。在临床前研究中，这种药物对Y537S突变型ER的降解效率超过了传统的氟维司群，甚至在那些对氟维司群有耐药性的患者衍生的肿瘤模型中也显示出肿瘤消退。

罗氏从失败到重生临床策略演化

罗氏的·Giredestrant（GDC-9545）最早的acelERA试验（2022）为一项二期单药治疗研究，结果并不理想：在整体人群中并未显著优于标准内分泌治疗，仅在ESR1突变亚组中观察到轻度PFS提升。但由于设计上只设定“总体人群”为主要终点，最终被认定为失败。罗氏因此在后续evERA三期试验中大幅调整设计策略：

1. 富集ESR1突变人群，使其占比提升至55%（高于自然发病率）。

2. 设定双主终点：既观察全体ITT（意向治疗）人群，又独立评估ESR1突变患者亚组。
   

3. 采用联合治疗策略：Giredestrant搭配Everolimus（mTOR抑制剂）以扩大疗效基础。
   

结果在2025年ESMO大会上公布，两项主要终点均达标，为当前少数能在“总体人群”中展示阳性PFS的SERD联合方案之一。

下图3对比了多款口服SERD（如Imlunestrant、Elacestrant、Camizestrant、Giredestrant）在不同人群中的疗效，强调了患者分层的重要性。可以看到单药疗效普遍在ESR1突变人群中显著优于非突变人群。例如，Imlunestrant在ESR1突变患者中中位无进展生存期（mPFS）达5.5个月，而标准治疗仅为3.8个月；Elacestrant的提升也较明显（3.8 vs 1.9个月）。但在“总体人群”中，这些SERD药物的疗效优势趋于消失（如Giredestrant：5.6 vs 5.4个月）。这一趋势表明，精准选择ESR1突变患者是实现SERD单药有效性的关键，也进一步支持未来以突变富集和联合治疗为策略的临床设计方向。

图3：多款口服SERD在不同人群中的疗效对比

图源：Biospark公众号10月生物医药大事讨论

另一方面同时共价策略也正成为应对乳腺癌内分泌耐药的新方向。传统SERD药物常因雌激素受体结合域突变（如Y537S、D538G）导致亲和力下降、疗效减弱。新一代共价选择性雌激素受体降解剂（cSERD）则通过与特定位点（如Cys530）形成共价键，增强结合稳定性与降解能力。

2023年武汉大学药学院/中南医院药学研究院周海兵课题组通过基于结构的药物设计策略并结合结构生物学研究，构建了靶向ERα共价降解剂小分子化合物库，研发出候选化合物29c，在多种ERα野生型、突变型及耐药型乳腺癌细胞中均展现出优于他莫昔芬与氟维司群的抗增殖与降解活性。晶体结构解析与质谱验证显示，29c可稳定结合C530并破坏ER构象稳态，形成独特的间接拮抗构象，驱动ER降解。动物实验亦证实其抗肿瘤效果显著、毒性较低。

图4：新型共价雌激素受体降解剂29c。

图源：武汉大学Acta Pharmaceutica Sinica B 论文

市场规模及未来方向

根据弗若斯特沙利文预测，全球SERD市场规模预计到2030年将达到66亿美元，这是一个足以吸引全球制药巨头持续投入的市场规模。但同时其竞争激烈程度也是空前，罗氏、阿斯利康、礼来、美纳里尼等制药巨头都在这个赛道上竭力奔跑，同时还有恒瑞医药、先声药业等国内企业也在积极布局。

每一个新药的上市，都为不同基因背景、不同治疗史、不同身体状况的患者提供了更精准的选择。曾经只能等待一个月注射一次氟维司群的患者，现在可以选择日常口服、更高效降解、针对突变型ER的多种药物。

图5：全球SERD药物市场规模会持续扩大，预计在2030年达到66亿美元

图源：《肿瘤及代谢疾病创新药物市场研究》

口服SERD的故事还远未到达终点。当我们将视线投向2030年，至少有四条演进路径正在清晰浮现。

首先是联合治疗的深度整合。Giredestrant联合Everolimus、Imlunestrant联合Abemaciclib的成功已经证明，SERD不再是"单打独斗"的武器，而是精密组合拳中的核心一环。mTOR通路、CDK4/6通路与ER通路的交叉对话决定了肿瘤的命运，双靶点甚至三靶点的联合方案将逐渐取代单药治疗，成为临床标准。关键在于找到最优组合和给药时序——是同步启动还是序贯使用？是全程联合还是维持治疗切换？这些问题的答案将在未来五年内逐一揭晓。

生物标志物引导的动态治疗正在改写临床实践。SERENA-6试验开创的"ctDNA监测-提前切换"模式，本质上是将治疗决策从"等影像学进展"提前到"分子层面预警"。当血浆中检测到ESR1突变的那一刻，临床医生获得了3-6个月的干预窗口。这种"精准预防"理念如果在辅助治疗场景中得到验证，将彻底改变早期乳腺癌的管理模式：不再是固定5-10年的内分泌治疗，而是根据ctDNA动态调整药物选择。液体活检的普及将使SERD从"救援疗法"升级为"先发制人"的战略武器。

中枢神经系统转移这个长期禁区开始松动。Imlunestrant展现的脑渗透性提示，通过优化脂溶性和外排泵抑制，SERD可以突破血脑屏障。对于20-30%最终发生脑转移的晚期患者而言，这意味着不必在疾病控制与中枢保护之间做艰难选择。未来的SERD设计可能会将脑渗透作为标配指标，甚至开发脑转移专用制剂，这个亚市场虽小但医疗需求极为迫切。

PROTAC技术的曲折探索仍在继续。ARV-471的三期试验未达主终点给这个领域泼了冷水，但失败的价值在于指明了优化方向：E3连接酶的选择(VHL vs CRBN vs others)、Linker长度的精细调控、细胞穿透性的平衡。第二代PROTAC正在吸取教训：更短的Linker、更选择性的E3结合、更优的药代动力学。这条技术路线的终极愿景："事件驱动"而非"占有驱动"的药效学，以及对传统不可成药靶点的突破能力，足以支撑研发者继续十年磨一剑。

当这四条路径交汇，SERD领域将进入"组合爆炸"的复杂时代：基于ESR1突变状态、共突变谱系、治疗线数、脑转移风险的多维度决策树；联合用药的排列组合；ctDNA指导的个体化调整...这种复杂性既是挑战，也是机遇，对临床医生是决策支持系统的需求，对CRO是复杂试验设计的服务空间，对投资人是细分赛道的价值发现。精准肿瘤学的本质，就是将"一刀切"的标准方案，解构为千人千面的治疗决策。SERD的下一个十年，将是这一理念最生动的实践。

表1：ER+/HER2-乳腺癌SERDs治疗药物及特点一览表

数据来源：公开数据整理，数据截至2025年10月

小结

从氟维司群以单药之力支撑乳腺癌内分泌治疗整整二十年（2002-2023），到Elacestrant在ESR1突变患者中实现55%的进展风险降低（EMERALD研究）打破注射剂垄断、开启口服SERD时代，再到Camizestrant在ESR1突变亚组展现40%的客观缓解率（SERENA-2）、Imlunestrant联合CDK4/6抑制剂达到9.4个月无进展生存期（EMBER-3）、ER PROTAC降解剂ARV-471实现40%临床获益率，正应了那句"沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春"，乳腺癌治疗迎来一场前所未有的变革。

这一变革的本质，不只是从"一款药"到"十多个在研管线"的数量跃升，更在于治疗哲学的根本重构：从被动延缓耐药，转向主动识别机制、精准靶控降解。未来，乳腺癌治疗不再只是"一个分子的独角戏"，而是一场以技术融合、机制互补为特征的系统性演进。从ADC的精准投放，到SERD的持续阻断，再到PROTAC的完全降解，以及AI引导的结构-活性关系预测，科学正在不断接近那个终极目标：把"不可治愈的疾病"，转化为"可长期管理的慢性变量"。而当这一天真正到来时，我们将不再讨论"生存曲线的统计学显著性"，而是讨论每一位患者如何在确诊后，继续书写属于自己的完整人生。

参考资料

1. 口服SERD类药物在激素受体阳性乳腺癌中的应用新进展，辉瑞

2. SERD靶点“希望之星”来袭！百亿市场一枝独秀格局将被打破？，药智网

3. 肿瘤及代谢疾病创新药物市场研究报告，沙利文

4. Roche官方新闻稿 - evERA三期试验阳性结果，罗氏

5. Vepdegestrant VERITAC-2试验成功，辉瑞

责任编辑：惜姌

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