信号转导与转录激活因子6（STAT6）是特应性皮炎、哮喘等2型炎症疾病的核心靶点，曾因“难以成药”而让药企却步。近年来，随着蛋白降解等新技术的突破，STAT6正成为全球制药巨头争相押注的“明星”。

• 赛诺菲与Recludix Pharma在2023年7月就REX-2787达成合作协议，赛诺菲支付了1.25亿美元首付款，里程碑金额高达12亿美元；Recludix于2025年6月完成REX-8756的GLP毒理学研究，获得赛诺菲5000万美元付款。

• 强生与Kaken于2024年底达成一项超过12亿美元的许可协议，获得其临床前口服STAT6抑制剂KP-723的全球独家权利。
  

• 吉利德与LEO Pharma于2025年1月达成高达17亿美元的交易，旨在共同开发一款针对特应性皮炎、哮喘等2型炎症疾病的口服STAT6抑制剂。
  

• 赛诺菲与Nurix在2025年4月扩大临床前口服STAT6降解剂NX-3911的合作，赛诺菲支付1500万美元的预付款，交易的潜在里程碑高达4.65亿美元。
  

STAT6：IL-4/IL-13驱动的特异性核心靶点

聚焦2型炎症、免疫调节与肿瘤的创新治疗前景

① 信号通路机制：IL-4/IL-13-JAK-STAT6信号转导

STAT6是STAT蛋白家族中功能高度特异的一员，在细胞信号转导网络中具备核心调控作用。作为炎症性疾病及部分肿瘤领域的“明星靶点”，STAT6在近年来的药物研发中受到持续关注。

STAT6蛋白由847个氨基酸组成，其结构包含六个高度保守且功能明确的结构域。这些结构域通过协同作用，完成从信号接收、转导到转录激活的全过程，同时也是当前靶向药物设计所聚焦的关键区域。

图1 STAT6蛋白的结构域组成

数据来源：公开资料

STAT6是JAK/STAT信号通路中的关键分子，兼具信号转导与转录调控的双重功能。自三十多年前JAK/STAT通路被发现以来，该通路已被确认为细胞功能中重要的信号枢纽之一。目前，该通路中已鉴定出包括激素、干扰素（IFN）、白细胞介素（IL）及集落刺激因子等在内的50多种细胞因子与生长因子。JAK/STAT通路参与调控多种下游生理过程，如造血、适应性免疫、组织修复、炎症反应、细胞凋亡以及脂肪生成等。

图2 JAK/STAT信号通路

数据来源：文献研究

尽管STAT可以被部分重叠的细胞因子激活，但不同的STAT具有非冗余的生物学效应。其中，STAT6在功能上相对独立，尚未发现其与其他STAT蛋白之间存在协同或拮抗作用。STAT6激活具有严格的信号依赖性，主要受IL-4和IL-13两种细胞因子调控。其活化过程可概括为“受体结合—酪氨酸磷酸化—核转位—基因转录”四个核心步骤，具体机制如下：

1. 信号起始：IL-4和IL-13与细胞膜上相应的受体结合，诱导受体构象变化，启动下游信号转导。

2. JAK激酶激活：受体激活后，与其偶联的JAK激酶发生磷酸化并被激活。
   

3. STAT6磷酸化：活化的JAK激酶催化STAT6蛋白在保守的酪氨酸残基（Y641）发生磷酸化。
   

4. 二聚化与核转位：磷酸化的STAT6通过SH2结构域介导形成同源或异源二聚体，并易位至细胞核。
   

5. DNA结合与转录调控：STAT6二聚体在核内识别靶基因启动子区域的特定结合位点，促进相关基因的转录，进而调控细胞生长、分化、免疫应答及炎症反应等生物学过程。
   

图3 STAT6信号通路示意图

数据来源：Recludix Pharma官网

② 疾病关联谱：以2型炎症为主

STAT6信号通路的异常活化在多种疾病进程中发挥关键作用，其疾病谱系主要涵盖2型炎症性疾病、自身免疫性疾病及肿瘤三大领域。当前针对STAT6的在研项目高度集中于2型炎症性疾病领域。

在2型炎症性疾病中，STAT6居于核心枢纽地位。作为IL-4/IL-13信号的特异性转录因子，STAT6通过驱动初始CD4⁺ T细胞向Th2亚型分化、促进B细胞发生IgE类别转换、诱导嗜酸性粒细胞募集与活化，以及引发气道高反应性等核心环节，在哮喘、特应性皮炎、嗜酸性食管炎等典型2型炎症疾病的发病机制中起决定性作用。

在自身免疫性疾病中，STAT6的作用呈现双重性与背景依赖性。例如，在系统性红斑狼疮中，它促进自身反应性B细胞的活化与致病性抗体产生；而在类风湿关节炎中，则主要通过调控M2型巨噬细胞极化参与慢性炎症状态的维持。

在肿瘤领域，STAT6的功能同样具有环境依赖性。在部分淋巴瘤中，STAT6可获得功能突变直接驱动肿瘤发生；在实体瘤中，它主要通过诱导M2型肿瘤相关巨噬细胞极化、促进血管生成及肿瘤转移等方式重塑肿瘤微环境，进而发挥促瘤作用。此外，STAT6还能通过上调PD-L1等免疫检查点分子的表达，影响免疫治疗的疗效。

③ 临床价值：下游靶向优势与治疗前景

目前，通过阻断IL-4和IL-13的单克隆抗体已在特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和嗜酸性粒细胞性食管炎中展现出显著疗效。但这类大分子药物需要定期注射，适用人群有限，且存在免疫原性风险。此外，口服JAK抑制剂虽已用于特应性皮炎治疗，但会干扰抗病毒免疫和造血功能，带来安全性问题。现有疗法的局限性，凸显了对更具靶向性、安全便捷的治疗方案的迫切需求。

STAT6位于JAK/STAT通路下游，且不被其他细胞因子或生长因子利用，因而选择性STAT6抑制剂预计具有更高的靶向特异性、更低的副作用风险，成为一种独特且极具临床价值的药物靶点。

全球研发布局：聚焦口服抑制剂开发

① 研发布局概览：PROTAC领跑临床

当前药物研发方向主要围绕“抑制STAT6激活”展开，技术路线包括小分子抑制剂、PROTAC和核酸。由于STAT6主要通过蛋白间相互作用发挥功能，开发兼具强效性与高选择性的小分子抑制剂面临显著挑战。目前全球仅有一款STAT6靶向PROTAC药物进入临床阶段，而随着技术瓶颈的逐步突破，预计2025至2026年将有更多STAT6靶向药物进入临床研究。

表1 全球STAT6靶点在研药物

数据来源：药智数据（如有错误请指正）

② 关键临床进展：KT-621验证口服STAT6抑制剂潜力

Kymera的KT-621是目前唯一进入临床I期的STAT6 PROTAC药物，其于2025年6月公布的健康志愿者数据初步验证了通过口服降解STAT6实现病理通路干预的可行性。

降解效率优异：单次给药1.5mg即可实现血液STAT6降解率超90%；多次给药50mg及以上剂量时，血液STAT6完全降解。

起效速度快：给药4天后达到稳态血药浓度，可持续调控Th2通路。

疗效标志物改善明显：对血浆Eotaxin-3的降低幅度优于度普利尤单抗，对TARC、IgE的降低幅度与度普利尤单抗相当。

安全性良好：无严重不良事件发生，仅1例出现轻微头痛。

从市场背景看，特应性皮炎市场空间广阔（度普利尤单抗2024年全球销售额超130亿欧元），而KT-621的口服剂型、优效生物标志物数据，使其具备良好的市场前景。

③ 研发与商业化挑战：技术、临床与市场竞争壁垒待突破

STAT6作为IL‑4/IL‑13信号的下游转录因子，具备显著的治疗潜力，尤其在2型炎症疾病领域。尽管以KT-621（Kymera）为代表的口服STAT6抑制剂在I期临床中展现出明确潜力，但其从研发到商业化仍需跨越技术、临床及市场三重壁垒。

技术瓶颈方面，STAT6蛋白缺乏传统深结合口袋，且与STAT家族其他成员同源性高，导致高选择性小分子抑制剂开发困难。PROTAC技术虽开辟了新路径，但仍面临组织穿透性不足（如皮肤真皮层穿透率<30%）、代谢稳定性差（半衰期约6-8小时）及口服生物利用度低等关键问题，亟待通过结构优化和递送系统创新实现突破。

临床转化层面，现有研究缺乏长期用药的安全性数据，对STAT6生理功能的潜在影响尚不明确。同时，由于缺乏可靠的药效学生物标志物，患者分层和疗效评估体系尚未建立，增加了临床开发的不确定性。在不同适应症中的疗效差异仍需大规模临床试验验证，与已上市生物制剂及JAK抑制剂的头对头比较数据更是监管审评的关键。当前研发进度领先分子KT-621的III期疗效数据预计将在2028-2030年公布，其结果将是对STAT6作为治疗靶点的关键验证。

市场竞争领域，口服STAT6抑制剂需在度普利尤单抗等已确立标准治疗的格局中，证明其在疗效、安全性、用药便利性、价格上的差异化优势。同时还需应对IL-33、TSLP等上游靶点药物的竞争。叠加高昂的研发投入、复杂的专利布局和日益严格的医保控费压力，其商业化前景面临严峻考验。

小结

口服STAT6抑制剂已从“难成药靶点”的概念验证阶段，快速进入临床转化关键期。当前头部分子KT-621的I期数据已验证口服剂型的可行性与有效性，而Recludix的REX-2787、REX-8756与Nurix的NX-3911等亮眼分子也在赛诺菲等巨头的推动下加速研发。预计首批关键II期疗效数据将于2026-2027年读出，而在2028-2030年间，我们有望看到这些领先分子进入III期临床试验阶段。这些后续临床研究的结果，将是最终确认STAT6靶点临床价值、并决定其市场命运的决定性依据。

从长期价值看，随着口服剂型技术、临床精准定位的突破，口服STAT6抑制剂有望为数千万Th2驱动型炎症患者提供“安全、便捷、高效”的治疗选择，同时为制药企业打开2型炎症市场的新增长曲线。但需正视技术开发、临床验证与市场竞争的挑战，通过跨领域合作加速破局，最终实现临床价值与商业价值的统一。

参考文献

1.Hu X, Li J, Fu M, Zhao X, Wang W. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021 Nov 26;6(1):402. doi: 10.1038/s41392-021-00791-1. PMID: 34824210; PMCID: PMC8617206.

2.Poongavanam V, Kihlberg J. PROTAC cell permeability and oral bioavailability: a journey into uncharted territory. Future Med Chem. 2022;14(3):123-126.

3.Zhang Y, Li X, Wang H, et al. Development and Validation of an LC-MS/MS Method for the Quantitation of ARV‑110 in Rat and Mouse Plasma. Pharmacol Res. 2022.

责任编辑：惜姌

声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。