在免疫系统内部，有一把无形的刹车，它守护着我们的健康，也避免我们自我伤害。

2025年10月6日，备受期待的新一届诺贝尔生理医学奖揭幕，三位免疫学家（Mary E. Brunkow，Fred Ramsdell与坂口志文）因在外周免疫耐受方面的发现，斩获殊荣。

他们揭示了一种存在于体内的"安全细胞"——调节性T细胞（Tregs）——以及它的关键调控基因Foxp3，这套系统恰如一种隐形的刹车机制，让我们既能击退外敌，又不至于自我伤害。本文将通过四个曲折动人的科学故事，带你探寻这场生物学革命背后的实验、勇气与偶然。

当身体成为战场

痞子蔡写下了一个让无数人落泪的故事《第一次的亲密接触》。故事的女主角叫轻舞飞扬，一个在BBS上用文字舞出青春的飞扬。但没有人知道，屏幕背后，她正在与一种可怕的疾病搏斗：系统性红斑狼疮。这是一种典型的自身免疫病。患者的免疫系统失去了"敌我识别"的能力，开始无差别地攻击自己的皮肤、关节、肾脏、心脏……这不仅仅是一个虚构的故事。在现实中，全球有数百万人正在经历类似的痛苦：类风湿关节炎患者，每到阴天手指就肿得握不住筷子；1型糖尿病患者，免疫系统摧毁了胰岛细胞，终身依赖胰岛素；多发性硬化症患者，神经系统逐渐被自己的免疫细胞破坏；银屑病患者，皮肤布满鳞屑，红肿脱皮，问医生"能治好吗"时，得到的往往是沉默。

这就是2025年诺贝尔奖要解决的核心问题：为什么我们的免疫系统，这支本该保护我们的军队，有时候会调转枪口，攻击自己？而更重要的是：是什么在正常情况下，阻止了这场灾难？直到21世纪初，人类才真正理解：原来在我们身体里，一直有一支特殊的"维和部队"，它们的使命就是阻止这场灾难。而这个发现的起点，要追溯到一个在学术界逆行的孤独身影。

坂口志文的孤独坚守

故事要从1970年代说起，那时候免疫学界有一个理论：体内存在某种"抑制性T细胞"，能让免疫系统冷静下来。听起来很美好，对吧？就像给失控的汽车安装限速器。但后来，支撑这个理论的证据被发现是错的整个理论在嘲讽声中坍塌，"抑制性T细胞"成了学术笑话。

所有人都离开了这个领域，除了一个人。他叫坂口志文，来自日本滋贺县，一个临近琵琶湖的小城。年轻时，他甚至想过当画家，在美术社做雕塑、画画。但因为母亲家族世代行医，他最后选择了医学。1976年，25岁的坂口还是京都大学的医学生。他看到了一个奇怪的实验：科学家从刚出生3天的小老鼠身上切掉了胸腺——那是免疫细胞的"训练营"。按理说，没有了训练营，免疫系统应该变弱。

但结果恰恰相反——小老鼠的免疫系统疯了，开始攻击自己的器官！坂口想：会不会胸腺里有一种特殊的细胞，专门负责"踩刹车"？为了追寻这个答案，他做出了一个惊人的决定：从京都大学研究生院退学，跑到爱知县癌症中心当了一名没有薪水的"研究生"。他告诉自己：一定要在40岁前研究出一个普世性的理论！一个人，在所有人都说他错了的时候，还坚持自己的方向。

那需要多大的勇气？直到1995年，坂口终于找到了那群被忽视的细胞——调节性T细胞（Treg）。但当他发表论文时，依然没有多少人关注。如果继续留在日本，研究的种子将被摧毁。于是他又一次做出艰难的选择——离开家乡，远渡重洋到美国继续追寻真理。坂口后来说："科学需要怀疑，但更需要温柔的信念。"

表1：调节性T细胞（Treg）关键里程碑时间线

一只名叫Scurfy的小鼠

几乎在同一时期，美国西雅图。Fred Ramsdell和Mark Brunkow正被一只奇怪的小鼠困扰。这种小鼠有个形象的名字：Scurfy，意为"皮屑状的"。它们一出生就浑身是病——皮肤上布满鳞屑，淋巴结肿得像豆子，内脏器官接连发炎。最悲惨的是，它们通常活不过三周。"这些小鼠的免疫系统完全失控了，"Ramsdell在实验记录里写道，"就好像体内所有的安全机制同时失效。"他们意识到：如果能找到致病基因，也许就能找到那个失效的"安全机制"。这是一场需要极致耐心的追踪。他们先将突变定位到X染色体上的一个区段，然后开始地毯式搜索——那里有整整20个候选基因。

图1：野生型小鼠和Scurfy小鼠

想象一下在20个嫌疑犯中找真凶的过程：测序，比对，排除，再测序。每个基因都要仔细检查，每个碱基都不能放过。实验室的灯常常亮到凌晨，咖啡杯在桌上堆成小山。Brunkow记得，当他在最后一个候选基因里发现那个微小的突变时，简直不敢相信——仅仅是两个碱基的插入，就导致了整个蛋白质的提前终止。他们把这个基因命名为Foxp3。2001年，当那篇论文在《自然·遗传学》上发表时，Ramsdell已经隐隐感觉到，他们找到的不只是一个基因，而是打开了一扇通往新世界的门。

当小鼠的悲剧在人类身上重演

儿科病房里，医生们正面对一个医学谜团。有些男婴从出生起就被疾病缠身：严重的1型糖尿病、顽固的腹泻、全身性湿疹、甲状腺炎……仿佛身体的每个系统都在同时崩溃。医生们尝试了各种治疗，但这些孩子大多活不过两岁。这种罕见病有个拗口的名字：IPEX综合征（免疫失调-多发性内分泌病-肠病-X连锁综合征）。因为太罕见，多年来一直找不到病因。直到2001年，当Ramsdell的团队拿到几个IPEX患儿的血样，进行基因测序时，真相浮出水面——这些孩子携带着Foxp3基因的突变。人类版的Scurfy。

图2：调节性T细胞（Treg）如何保护我们

图片来源：诺贝尔奖官网

这个发现将所有线索串联起来：Foxp3是调节性T细胞的"主控开关"。没有它，这些"维和部队"就无法诞生，无法工作。而没有了这支部队，免疫系统就会失去约束，最终自我毁灭。

此时此刻，在太平洋两岸，坂口志文那篇曾被质疑的论文，Ramsdell和Brunkow艰苦寻找的基因，还有那些不幸患病的孩子——所有的谜题都有了答案。

调节性T细胞就像免疫系统里的交警，通过多种方式维持秩序：

• 它们会"吃掉"本该刺激免疫反应的IL-2分子。

• 它们会阻断免疫细胞之间的通讯。
  

• 它们会释放IL-10、TGF-β等"冷静剂"。
  

• 它们甚至会调整周围的代谢环境，让过度活跃的免疫细胞"饿"下来。
  

原来在我们每个人的体内，都有这样一群细胞，日夜不停地维持着免疫系统的平衡。它们占T细胞总数不到10%，却是健康与疾病之间那道最关键的防线。

图3：调节性T细胞（Treg）如何在免疫系统中扮演“刹车”的角色（免疫系统攻击与自我损伤示意图）

图片来源：Frontiers in Immunology 2025 综述DOI: 10.3389/fimmu.2024.1533823

如上图A所示，左边的Treg细胞与右边的普通T细胞（Tcon）通过中间的树突状细胞对话：当免疫反应过于激烈时，Treg分泌“安抚信号”——如IL-10、IL-35、TGF-β——让免疫系统冷静下来，避免误伤自己的组织。

而图B展示了免疫系统的三种状态：静息、适度激活与过度激活。Treg的任务，就是让免疫反应停留在理想的中间状态——既能抵御病原，又不至于自毁。图C则说明，Treg并非单一类型，而是一支分工精细的“维稳团队”。它们在不同组织和炎症环境中，带着不同标志（如T-bet、Gata3、Bcl6、RORγt、PPARγ），执行抑制、修复或代谢调节等任务。图D总结了Treg的控制系统：它们接收来自营养、激素、神经递质等多种信号，通过关键基因Foxp3启动“克制程序”，释放IL-10、TGF-β等分子，与其他免疫细胞沟通，从而让全身在紧张过后重新回归平衡。

简而言之，Treg细胞是免疫系统最懂得“适可而止”的存在——它们让我们的防御力量有了温度，也让生命免于被自己伤害。

那个错过电话的下午

2025年10月7日，星期一。瑞典卡罗琳医学院的会议室里，诺贝尔委员会正准备宣布本年度生理医学奖得主。工作人员拨通了第一个电话，找到了京都的坂口志文。78岁的老教授接到电话时，声音平静得出奇："谢谢。我只是做了自己认为对的事情。"第二个电话打给了Brunkow。第三个电话，打给Fred Ramsdell。没人接。再打，还是没人接。

此时的Ramsdell正背着行囊，走在华盛顿州北喀斯喀特山脉的荒野小径上。手机信号早在几小时前就消失了，只剩下风声、鸟鸣和自己的脚步声。他不知道，全世界的媒体此刻都在寻找他的评论。他不知道，斯德哥尔摩的委员会正焦急地一遍遍拨打他的号码。他甚至不知道，自己的人生在这个下午，已经永远改变。直到第二天下午，当他走出山区，打开手机，看到屏幕上密密麻麻的未接来电和祝贺信息时，这个曾经花费无数个深夜在实验室里筛查基因的科学家，才突然意识到：那些不被理解的坚持，那些寂寞的深夜，那些被质疑的论文，终于在这一刻，得到了世界的回应。

图4：2025年诺贝尔生理医学奖获奖者

从实验室走向临床

对于坂口、Ramsdell和Brunkow来说，诺贝尔奖只是一个节点，而不是终点。

真正让他们欣慰的，是这些发现正在改变千万患者的命运。

表2：正在探索的治疗方向

方向1：CAR-Treg

该新药转化方向也是目前Treg领域的主流，目前已经历了多克隆Treg细胞、TCR-Treg与CAR-Treg三代技术变革，形成了相对完善的竞争格局，据药智数据不完全统计，目前全球Treg细胞疗法管线包括100个，其中OrcaBio的TRGFT-201研究进度最为靠前（临床III期，活跃时间2022年3月），其次是一系列自体多克隆Treg细胞，如Poltreg的PTG-007、TRACT Therapeutics的TRK-001，但对于该类疗法而言，其效力有限且缺乏特异性成为其主要局限性。

数据来源：药智数据（点击查看大图，如有错误请指正）

在该领域中，技术先驱基本均为海外Biotech企业，中国参与企业相对较少。其中具有代表意义的企业主要有以下几个：

• Sonoma Biotherapeutics：2025诺贝尔医学奖获得者Fred Ramsdell创立，专注于治疗RA和HS等自身免疫性疾病的工程化Treg，累计获3.3亿美元融资，与再生元达成超11亿美元合作，推进溃疡性结肠炎等适应症研发，去年斩获4500万美元里程碑付款。其工程化Treg技术可增强细胞稳定性，解决天然Treg疗效有限的痛点，核心管线为SBT-77-7101。

• RegCell：2025诺贝尔医学奖获得者坂口志文创立，今年3月获得850万美元超额认购的种子轮融资，是整个亚洲Treg领域研发的标杆，目前通过临床概念验证支持RegCell表观遗传调节性T细胞（Tregs）重编程平台的开发，以及支持公司计划在2025年启动针对抗原特异性自身免疫适应症的首次人体试验。
  

• Orca Bio：临床层面Treg领域的领导者，凭借其精准细胞分选平台在GvHD领域（Orca-T）取得成功，并正扩展至自身免疫性疾病（Orca-Q）。其最近的III期临床成功验证了其战略。核心管线为TRGFT-201。
  

• 赛尔欣生物：成立于2022年，于2023年初开始运营，专注于开发治疗神经退行性疾病、自身免疫性疾病和代谢性疾病的多模式Treg细胞疗法，代表产品为NC-001。
  

方向2：反方向清除肿瘤

与上述细胞疗法不同，研究者还在探索另一个方向：能否在肿瘤微环境中，暂时抑制调节性T细胞的功能？因为癌细胞很狡猾，它们会招募这些"维和部队"到肿瘤周围，利用它们来逃避免疫系统的攻击。如果能巧妙地"松开刹车"，免疫系统也许就能更有效地清除癌细胞。

比如，和铂医药新一代CTLA-4单克隆抗体HBM4003，其对比已上市的Ipilimumab，理论上通过增强的ADCC效应功能，可以通过NK细胞持续清除表达CTLA-4的Treg细胞，潜在的减少用药频率，减少副作用。

方向3：其他小分子药物

目前关于Treg调控的小分子药物仍处于早期研究阶段，但已有若干有希望的机制和候选策略浮现。最新文献指出，TIP60抑制剂可增强FoxP3的乙酰化、稳定Treg表型，从而增强其调控功能。同时，也有研究聚焦于抑制肿瘤中Treg活性的小分子抑制剂，以解除免疫抑制、增强抗肿瘤免疫反应。在肿瘤微环境中，还可针对Treg的趋化受体如CCR4、CCR8，或其代谢通路、细胞内信号轴进行干预，以减少Treg在肿瘤组织中的积累或抑制其功能。虽然尚无成熟的小分子Treg药物进入后期临床，但这些机制为未来开发可口服、渗透性更好的调节性T细胞调控剂提供了清晰方向。

目前来看，直接作用于Treg的疗法正快速推进：低剂量IL-2是最具代表性的路径之一。以TRANSREG“篮子试验”（NCT01988506）为例，该研究在多种自身免疫病患者中开展IL-2治疗，观察到Treg明显上升、临床活动指数改善且安全性良好。在自身免疫领域，诸如原发性干燥综合征（pSS）的随机对照试验也证实，LD-IL-2可改善 ESSDAI指数且无严重不良反应。

在神经退行性疾病方向，Coya Therapeutics于2024年公布其在阿尔茨海默病患者中的LD-IL-2临床2期试验结果：Treg显著扩增，且安全性令人满意。2025年5月，《柳叶刀》发表的MIROCALS研究（ALS患者，18个月、2 MIU IL-2每28天）表明，整体人群未达主要终点，但在生物标志物（pNFH）较低的亚组中，使用组的死亡风险下降超过40%。该研究还已与ILTOO Pharma签署授权协议，以加速临床开发。

产业层面，早在2021年，默克便以18.5亿美元收购Pandion Therapeutics（拥有 IL-2变体PT101，用于选择性扩增Treg）这显示出大型制药公司对Treg调控策略的信心。近年来，Sonoma Biotherapeutics、GentiBio、Abata等公司也 IL-2／Treg调控平台或工程化Treg路径上加大投入。

此外，在细胞治疗方向，已有早期临床尝试将外周扩增的Treg与低剂量IL-2联合使用（如TILT试验），观察到受体Treg和内源性Treg均有增加。该组合为未来Treg细胞疗法提供了可行的“助推策略”。

结  语

当2025年诺贝尔生理学或医学奖的聚光灯照亮坂口志文、Fred Ramsdell与Mark Brunkow三位科学家时，这场始于半个世纪前的科学探索，终于从实验室的孤独坚守，走向了改变千万患者命运的临床战场。

而调节性T细胞（Treg）与Foxp3基因的发现，不仅破解了"免疫系统为何不攻击自己"的世纪谜题，更在自身免疫病、器官移植、肿瘤治疗的版图上，画出了一条从基础科研到临床治愈的清晰路径。那些曾被系统性红斑狼疮、IPEX综合征折磨的患者，那些在器官移植后担忧排斥反应的家庭，那些与肿瘤抗争的生命，都因这把"免疫刹车"的发现，看到了新的希望。

然而，这场革命从未止步。从Sonoma Biotherapeutics的工程化CAR-Treg在类风湿关节炎中展现的潜力，到Orca Bio的TRGFT-201在III期临床中为自身免疫病患者带来的突破；从和铂医药HBM4003通过清除肿瘤微环境中的Treg助力免疫抗癌，到科学家们针对Foxp3活性设计的小分子药物、基于脂肪酸氧化通路的代谢调控策略 ——Treg的故事，早已从"发现一种细胞"升级为"构建一套动态免疫调控体系"。

或许未来某一天，当系统性红斑狼疮患者不再因蝶形红斑自卑，当IPEX综合征的孩子能像普通儿童一样长大，当肿瘤患者不再恐惧免疫疗法的副作用时，我们会想起 2025年这个秋天——三位科学家用半个世纪的坚守，为人类免疫系统装上了一把可控、可调节的"安全刹车"，而这把刹车的真正价值，永远在于让生命既能抵御外敌，又能温柔地守护自己。

这，就是科学最动人的意义：从破解自然的奥秘开始，以照亮生命的希望结束。

参考文献

1. Sakaguchi S, et al. (1995). Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Journal of Immunology.

2. Brunkow ME, et al. (2001). Disruption of a new forkhead/winged-helix protein, scurfin, results in the fatal lymphoproliferative disorder of the scurfy mouse. Nature Genetics.

3. Genomic Analysis of Foxp3 Function in Regulatory T Cells. Journal of Immunology, 2023.

4. Elusive modes of Foxp3 activity in versatile regulatory T cells. Frontiers in Immunology, 2024.

责任编辑：惜姌

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