在现代医学中，针对由多个致病因素共同驱动的复杂疾病（如代谢异常类疾病）开发高效便捷的治疗方案始终是重大挑战。这类疾病临床上常因致病机制冗杂而缺乏单一特效药，往往需依赖联合用药或多靶点药物干预，典型如混合型高脂血症（MHL）、高血压、乙肝等。

随着小核酸药物技术爆发，行业加速布局竞争白热化，RNA疗法已不再满足于单一特效药的局限，逐渐开始沿着小分子靶向药的发展规律，探索针对复杂疾病的解法，即可同时靶向多个关键基因的双靶点RNAi疗法。

• 2025年8月7日，RNAi疗法先驱公司Arrowhead在其Q3进展与未来展望中提到，其全球首款可同时靶向PCSK9与APOC3的RNAi双靶点药物ARO-Dimer-PA将在2025内进入临床，并于2026年获得相关可靠数据。

• 2025年9月2日，曾担任Alnylam首任CEO的Maraganore博士成立了一家致力于心血管疾病的预测与预防的Biotech企业（CorseraHealth），并披露其正在推进一款靶向PCSK9与AGT的双靶小核酸药物，计划于2025年底进入临床。
  

• 2025年9月17日，迈威生物与AditumBio宣布成立KalexoBio，并就心血管领域双靶点siRNA创新药2MW7141达成全球独家授权协议。协议中，迈威将获得最高可达10亿美元的预付款与里程碑付款，以及低个位数的特许权使用费，其中包括1200万美元的首付款和近端付款。
  

图片来源：迈威生物公告

可为何，短短两月，全球范围内关于双靶点RNA疗法就相继诞生了如此多产业突破，是厚积薄发，还是技术突破后的偶然结果，亦或是小核酸即将迈入双靶时代的预示？

拾级而上

小核酸药物再焕生机

纵览全局，小核酸赛道已经历了长达四十年的技术沉淀和突破。

现有主要疗法由反义寡核苷酸（ASO）、小干扰 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、适配体、抗体核酸偶联药物（AOC）等几大类组成。其中ASO、siRNA与AOC是现阶段新药研发的主流。

ASO的相关概念诞生最早，其于1978年被Zamecnik和Stephenson博士提出，但后续的产业转化过程却进度缓慢。直到1988年。全球首款 ASO药物福米韦生才获 FDA 批准上市，用于治疗获得性免疫缺陷综合征患者并发的由巨细胞病毒引起的视网膜炎，并最终于2002年退市。

20世纪90年代后，适配体、miRNA、RNAi先后被发现，进一步掀起了小核酸药物研发的热潮。但后续几十年里，领域内研究进度仍旧缓慢，多项种子研究屡屡受挫。直到2014年Ionis和Alnylam分别在期刊上发表了 N-乙酰半糖胺（GalNAc）-ASO 和GalNAc-siRNA 偶联技术，才让小核酸药物真正迎来了开端。

之后数十年，全球范围内开始不断有小核酸创新药接连上市，而今随着双靶点RNA疗法的出现，这个被誉为小分子靶向药与生物制剂之后的第三药物市场，似乎又再次焕发了生机。

应势而生

双靶小核酸诞生的背景

随着小核酸领域研究与临床需求的不断磨合，原有单靶小核酸药物在面对多样化临床需求的同时，逐渐显得心有余而力不足。

比如，当疾病类型由多个致病因素共同驱动的情况下，单一疗法很难取得理想治疗效果，此时往往需要不同类型药物的联合治疗。

但即使是联合疗法，其过程中仍存在诸多局限，如低效、繁琐等。以代谢性疾病混合型高脂血症为例其作为临床上常见的遗传性血脂异常，主要临床特征为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）水平同时升高，传统治疗中，多以他汀类药物联合贝特类等药物进行降脂治疗，前者降低LDL-C，后者控制TG。

但该联用方案不仅显著增加了药物间相互作用的风险，且对于患者的长期治疗依从性构成严重威胁，因此，对于混合型高脂血症而言，开发一种能够同时有效降低LDL-C和甘油三酯的单一疗法，具有重要的临床价值；对于所有复杂疾病而言，开发一款高效且便捷的治疗方式成了现阶段该疾病临床上迫切的需求。

独优卓绝

双靶RNA药物的差异化优势

随着递送系统与化学修饰技术的长足进步，小核酸药物已成了继化药、生物药之后的全球第三大药物类型，在应对复杂性疾病、基因导向性疾病方面有着天然的优势。

而如果将单靶RNA视为遗传性疾病与肿瘤治疗上的新型武器，那么如今的双靶RNA很明显就是多致病因素所致的复杂疾病的完美解法。其具备协同增效、降低药物作用风险、减少用药评论与克服耐药性等多方面的显著优势。

1. 协同增效：突破单靶点治疗天花板

双靶点siRNA通过多通路协同调控实现1+1>2的治疗效果。例如，在乙肝治疗过程中，HBV基因组包含4个重叠的开放阅读框，靶向X基因确实可同时抑制HBV四个转录本的表达。然而，对于HBeAg阴性的慢性乙肝患者，仅靶向X基因最大的问题在于效果不佳，但如果同时靶向X和S基因，则明显策略更优。

再例如，针对KRAS和MYC这两个在肺癌、胰腺癌中高频突变的靶点，研究人员开发的倒置嵌合siRNA分子能同时沉默这两个基因，对癌细胞增殖的抑制效果比单靶点siRNA高40倍。两个靶点互补的抑制作用，彻底瓦解了癌细胞的生存网络。

2. 简化给药方案，降低药物相互作用风险

虽说，理论上依靠两个单靶点药物的联用，也能一定程度上达到协同增效的目的，但同时其药物相互作用带来危险的可能也更高。

即使是药效得到增加，也可能带来不必要的毒性反应，如低血压、心律失常等；更何况两者联用还存在药效降低的可能。而双靶RNA通过单一药物实现多靶点干预，避免了单靶药物联合使用时可能出现的药物相互作用问题，简化了临床治疗流程，便于医生制定治疗方案。

3. 减少用药剂量和频率

由于双靶RNA能同时针对多个靶点发挥作用，可在较低剂量下达到与单靶RNA联合使用相当的治疗效果，从而降低药物副作用风险，提高患者用药依从性。

4. 耐药性防控：构筑持久治疗防线

虽说，由于小核酸药物一般情况下是作用于通路更上游靶点，代偿情况发生率低，故理论上具备较强的耐药抗性，但长期使用siRNA可能导致靶基因发生突变，使siRNA无法有效结合或沉默靶基因。尤其是肿瘤治疗中，肿瘤细胞可能通过基因突变逃避siRNA的调控。

而与之相对的，双靶RNAi疗法通过多维度阻断疾病驱动网络有效延缓这一进程。

蓄势待发

双靶RNA药物的研发格局

据药智数据与公开数据显示，目前全球范围内在研小核酸新药超过1000款，其中19款产品已获批上市（另有三款退市），均为单靶点RNAi制剂。

而双靶点RNAi方面，虽其概念诞生时间不久，但全球范围内涉及企业却也同样不少，其中既有Arrowhead Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals及Ionis Pharmaceuticals等海外RNA先驱型企业，也有圣诺医药、时安生物、迈威生物与前沿生物等国内Biotech，未来随着领域热度上升，MNC药企的入局或许也只是时间问题。

部分双靶点RNAi疗法（不完全统计）

数据来源：药智数据与公开数据

在研阶段方面，现阶段全球范围内尚无任何一款双靶小核酸药物获批上市，绝大多数管线均处于临床前阶段，仅有的临床后期管线研发进度也不再活跃。

• GEMINI-CVR：同样是2021年，海外RNA龙头的Alnylam利用GEMINITM 技术平台曾开发了双靶点组合RNAi的GEMINI-CVR药物，可同时沉默 AGT 和ANGPTL3两个靶基因，用于治疗高血压合并血脂异常的慢性病患者，但至今仍未推进至临床。

• STP-702:2021年，圣诺医药与沃森生物签订合作协议，共同开发其抗流感病毒的小干扰核酸（siRNA）创新药STP702，该药采用多肽纳米包载的双靶点小干扰核酸药物，可同时抑制流感病毒的PA蛋白和M1蛋白，有效降低病毒逃避治疗的能力，产生具协同作用的治疗效果。但目前该药研发状态已不再活跃（近三年无临床进展）。
  

疾病分布方面，与常规单靶RNAi疗法近年表现的趋势类似，随着小核酸药物在慢性疾病领域的临床和商业价值得到验证，越来越多相关管线的适应症集中于心血管代谢、肝病、痛风等慢性疾病领域。比如临床阶段的双靶RNA管线大多针对肿瘤、感染，而临床前阶段的双靶RNA则主要选择心血管、高脂血症等慢性病，尤其是血脂异常。

• STP-705/STP-707：作为现阶段圣诺医药两条核心RNAi管线，两者均是由PNP递送的TGF-β1/COX2siRNA药物组，前者主推鳞状细胞原位癌（isSCC）、基底细胞癌（BCC）两种肿瘤适应症，已处于临床Ⅱ期阶段，原则上应是现阶段活跃双靶点RNAi制剂临床进展最快的产品；而后者则集中于多发性实体瘤、肝癌等适应症的探索，目前处于临床I期阶段。

• 2MW7141/ARO-Dimer-PA：与已进入临床阶段的双靶点RNA不同，以2MW7141与ARO-Dimer-PA为代表的临床前管线中，大多是以常见慢性病为主，其中血脂异常正是最佳适用场景。迈威生物更是表示，该项目的推进初步验证了其自主研发的双/多靶点小核酸药物技术平台的有效性，为后续管线产品的开发奠定了坚实基础。
  

企业分布方面，尽管在整个小核酸领域中，上市品种被海外药企独揽，至少就目前而言，国内并无本土产品上市，但随着我国小核酸赛道迅速发展，一者在单靶点RNA领域方面，我国小核酸药物管线数量居全球第二，仅次于美国，且不断有国内Biotech与海外药企达成BD合作；二者，在双靶点RNAi领域，我国Biotech进度已与海外分庭抗礼，甚至以圣诺医药、迈威生物、前沿生物为代表的系列国内药企已显著具备领先优势，或可称为弯道超车的理想载体。

发展面临的主要问题何在？

当然，别看如今双靶RNAi已有诸多前沿Biotech布局，核心产品也已迈入临床阶段，但疗法在技术突破与临床转化过程中仍面临诸多挑战，这些问题既涉及分子设计的复杂性，也包括产业化落地的系统性障碍。

首先，就技术层面而言，双靶点设计的核心假设是通过同时干预两条通路实现疗效叠加，但参考之前其他领域双靶药物的经历，实际效果可能因通路代偿或交叉调控而偏离原有预期。更可能出现脱靶风险结合放大、递送系统的精准性不足等诸多问题。

其次，就临床转化而言，现阶段双靶药物剂量搭配困难，无法如联用药物一般在治疗过程中进行灵活调整，后续需根据人体的代谢速率和组织分布可能不同，通过多中心临床试验动态调整剂量，且并非所有疾病都适合双靶点干预，过程中也极可能出现过度干预的情况。

最后，就产业化而言，过程中也可能遭遇生产工艺规模化难、核心技术专利壁垒高及高定价带来的支付体系与市场接受度障碍。

小结

从混合型高脂血症的联合用药困境，到乙肝、肿瘤等多因素驱动疾病的治疗瓶颈，复杂疾病对“高效便捷单药方案”的需求，始终是医药研发的核心命题。

而双靶RNAi疗法的崛起，并非偶然的产业热点，而是小核酸领域四十年技术沉淀（从ASO概念到GalNAc递送突破）与临床需求深度耦合的必然结果，其以“协同增效”突破单靶治疗天花板，用“单一制剂”规避联合用药风险，凭“多通路阻断”延缓耐药，为复杂疾病提供了从“对症控制”到“精准干预”的新路径。

而研发格局方面，当前双靶RNAi已形成“海外先驱领跑、国内Biotech追赶并局部领先”的态势：Arrowhead、CorseraHealth等海外企业推动管线进入临床冲刺阶段，而圣诺医药（STP-705/707）、迈威生物（2MW7141）等国内企业则凭借技术平台优势，在特定领域（如肿瘤、血脂异常）展现出“弯道超车”的潜力，10亿美元级BD合作更印证了全球市场对中国双靶RNAi资产的认可。

但成就之外也需清醒认识到，“双靶RNA”的真正到来仍需跨越多重门槛，技术上，靶点协同效应的不确定性、脱靶风险的控制、肝外递送的突破仍是核心难题；临床中，剂量动态调整、适应症精准筛选、长期安全性验证需更多数据支撑；产业化层面，规模化生产工艺、专利壁垒突破、支付体系适配也考验着企业的综合实力。

未来，双靶RNAi疗法能否从“蓄势待发”走向“临床落地”，既依赖于递送技术、AI辅助设计等前沿手段的持续迭代，也需要国内外企业、监管机构、支付方的协同发力，唯有破解技术、临床、产业的三重瓶颈，才能让这一疗法真正走出实验室，成为复杂疾病患者的“新希望”。

责任编辑：惜姌

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