十八年前，笔者的导师在耶鲁实验室尝试用早期PROTAC“击碎”KRAS，这在当时几乎是“天方夜谭”。分子笨重、通透性差，实验结果始终令人沮丧，但这段探索是对“不可成药”堡垒的第一次冲击。

时间快进十八年。今年德国柏林ESMO年会上，周爱萍教授团队公布GFH375治疗KRAS（G12D）突变胰腺癌的1/2期试验，交出惊艳答卷：

• 整体人群（N=59）：ORR 40.7%，DCR 96.7%。

• 二线治疗（N=12）：ORR 58.3%，DCR 100%。
  

• 三线及以上（N=47）：ORR 36.2%。
  

• 中位PFS整体5.52个月，二线尚未达到（NR）。
  

相比泛KRAS抑制剂RMC-6236在同类患者ORR仅35%，GFH375在二线的58.3%缓解率甚至接近G12C抑制剂在NSCLC中的首秀水平（36-43%）。这对胰腺癌而言，是里程碑式突破。

三个兄弟，三种命运

要理解KRAS（G12D）的新药挑战,不妨先看看它与两个"兄弟"：KRAS（G12C）和KRAS（G12V）的对比。

图1：揭秘RMC-4998:用"分子胶水"困住癌症突变蛋白KRAS（G12C）激活态

图片来源：Science论文10.1126/science.adg9652

KRAS（G12C）

甘氨酸变成半胱氨酸，巯基成为完美“把手”，共价抑制剂锁定非活性状态。索托拉西布和阿达格拉西布在NSCLC中ORR达36-43%，但在结直肠癌中仅10-20%，耐药问题也浮现。

KRAS（G12D）

甘氨酸换成天冬氨酸，锁定活性构象，几乎永久“开机”。无半胱氨酸，传统共价策略失效。科学家们探索三条路：

• 双态抑制剂（如MRTX1133、AZD0022）：无论GTP或GDP状态均能结合。

• 分子胶水（如RMC-9805）：借助Cyclophilin A形成三元复合物。
  

• 蛋白降解剂（如ASP3082）：通过PROTAC技术直接降解KRAS。
  

早期临床ORR多在8%左右，但证明了“可行性”。

KRAS（G12V）

胰腺癌第二常见突变（约30%），暂无专属抑制剂。现阶段主要依赖泛RAS抑制剂，如RMC-6236，ORR约36%。

图2：从"专属武器"到"通用弹药"：一图看懂KRAS药物的进化史（点击查看大图）

图片来源：23年论文Nature(2023)

群雄逐鹿：KRAS（G12D）药物一览

让我们近距离看看这场竞赛的主要选手，目前已进入临床的KRAS（G12D）特异性抑制剂整理在下表中：

数据来源：公开数据整理（如有错误请指正）

从上表中我们具体分析三个非共价双态抑制剂案例。

MRTX1133：先驱者的教训

Mirati公司的MRTX1133曾被寄予厚望。这个分子在临床前展现了惊人的活性：在胰腺癌、肺癌和结肠癌模型中诱导肿瘤完全消退。

它的设计理念很清晰：非共价但高特异性地结合KRAS（G12D）的Switch-II口袋，无论活性态还是非活性态一网打尽。2023年初FDA批准了MRTX1133的临床试验申请。但好景不长2025年第一季度，Mirati宣布因为"配方和药代动力学挑战"终止了这个项目。问题出在口服生物利用度上:药物在不同患者体内的暴露量变化太大，难以达到稳定的治疗浓度。

MRTX1133的失败是个警钟,对于KRAS这样的胞内靶点，光有强效的体外活性还不够，如何让药物稳定、可预测地到达肿瘤细胞才是关键。

图3：可口服的KRAS（G12D）抑制剂9号化合物设计思路及结构

图片来源：ACS论文 10.1021/acsomega.3c00329

AZD0022：优化后的接棒者

2024年底至2025年初，阿斯利康通过授权合作获得了AZD0022（由上海祐森健恒公司开发），并迅速推进临床研究。该分子在保留双态结合能力的基础上，重点优化了口服吸收和半衰期。在小鼠、大鼠和犬的药代动力学研究中，AZD0022展现出良好的口服暴露和较长的半衰期。在结肠癌和胰腺癌模型中，AZD0022联合EGFR抗体西妥昔单抗可诱导持续的肿瘤消退。

KRAS突变通常使肿瘤对EGFR抑制剂产生耐药，但先用KRAS抑制剂“解除武装”，再封锁EGFR通路，有望产生协同疗效。2025年，AZD0022启动ALAFOSS-01临床试验（NCT06599502），纳入携带G12D突变的实体瘤患者。虽然疗效数据尚未公布，但在AACR 2025年会上，AZD0022被列为“地平线新药”，显示出业界的高度期待。

图4：KRAS药物的结构进化路线（点击查看大图）

图片来源：南方科大Molecular Cance综述(2025)

GFH375：疗效突破的黑马

GFH375（VS-7375）是劲方医药与Verastem联合开发的非共价、双态抑制剂，其设计理念充分吸取了前人的经验教训。所谓"双态结合"，是指无论KRAS处于活性态（GTP结合）还是非活性态（GDP结合），GFH375都能紧密抓住Switch-II口袋，实现全周期的靶点覆盖，这种"通杀"策略避免了肿瘤在不同状态间切换而产生的逃逸机会。

更关键的是，在MRTX1133失败原因的基础上，GFH375在药代动力学上进行了针对性优化，在小鼠、大鼠、犬的临床前研究中展现出良好的口服暴露和半衰期，确保了"体外强，体内也强"的一致性。这种从分子设计到药代优化的全链条考量，正是GFH375能够后来居上的技术基础。

2026年上半年，Verastem团队计划公布包括联合治疗在内的中期数据，届时我们将看到GFH375与化疗、EGFR抗体的协同效应；如果二线的58.3%缓解率能够在更大样本中得到确认，并伴随持久的PFS和总生存期（OS）获益，GFH375有望成为PDAC领域首个G12D特异性获批药物，改写"癌中之王"的治疗格局。对于那些携带G12D突变、在传统治疗下预后黯淡的患者而言，这匹"黑马"或许正是他们期待已久的希望之光。

图5：GFG375"双态通杀"的KRAS(G12D)抑制剂AACR海报（点击查看大图）

图片来源：VERASTEM官网

ASP3082与RMC-9805：降解KRAS探索

如果说上述药物都是"抑制"KRAS的功能，那么Astellas的ASP3082则选择"消灭"它。其乃是一个PROTAC:一端结合KRAS（G12D），另一端招募E3泛素连接酶，把突变蛋白标记上"死亡标签"，送往蛋白酶体降解。

理论上，这种策略有个优势：不管KRAS处于什么状态、有什么伴侣蛋白，只要蛋白质本身消失了，所有问题迎刃而解。2024年ESMO会议上，Astellas报告了ASP3082一期试验的初步结果：在65名可评估患者中，5人出现部分缓解（ORR 8%），胰腺癌亚组有一些未确认的应答。安全性方面，即使在相对高剂量（10-600mg/周）也可接受，患者样本中确实检测到了KRAS蛋白的降解。

8%的缓解率虽不足以让人兴奋，但这是"概念验证"，KRAS（G12D）确实可以被降解，而且有临床获益的迹象。Astellas正在开发第二代降解剂ASP4396，并考虑联合用药方案。对于这个全新的药物模式，我们或许需要更多耐心。

而Revolution公司的分子胶水RMC-9805（Zoldonrasib）同时结合活性态（GTP结合）的KRAS（G12D）突变蛋白和细胞内天然存在的亲环素A（Cyclophilin A，CypA）蛋白，三方形成稳定的复合物。

这个复合物就像一把锁，将处于"开机"状态的KRAS牢牢困住，使其无法与下游效应分子RAF结合，从而斩断了整条MAPK信号传导通路。这种"借力打力"的策略已在临床中得到验证：在AACR 2025会议上公布的数据显示，RMC-9805在经治的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中达到了令人瞩目的61%客观缓解率（ORR），这一数字甚至超过了许多已获批靶向药物的表现。

而在胰腺癌（PDAC）这座"坚城"中，ENA 2024会议披露的数据也显示了30%的ORR，证实了该药物在两大KRAS（G12D）突变"堡垒"中均具备实战能力。更值得期待的是，基于临床前研究发现KRAS抑制能让免疫"冷"肿瘤变"热"（增加T细胞浸润），Revolution正积极推进RMC-9805与PD-1抑制剂的联合试验，试图实现"解锁免疫+精准打击"的双重效应。总之蛋白降解剂的出现已经为"不可成药"靶点的开发打开了全新视野：不一定要直接关闭KRAS，也可以通过巧妙的"第三方介入"让它失去作用。

图6：KRAS（G12D）抑制剂药物研发的格局（点击查看大图）

图片来源：劲方官网

KRAS联合疗法正成为新趋势

在结直肠癌中，KRAS突变导致EGFR单抗失效，但先抑制KRAS再封锁EGFR，有望恢复疗效。

KRAS抑制后，肿瘤微环境改善，T细胞浸润增加，为与PD-1抑制剂联合提供了可能。

此外，SHP2、SOS1等通路抑制剂也在尝试与KRAS药物联用，形成“双重保障”。

在胰腺癌中，FOLFIRINOX或吉西他滨联合KRAS抑制剂可提升疗效，但联合用药仍需权衡毒性叠加，最佳组合尚待临床验证。在结直肠癌中，KRAS突变使EGFR单抗失效，但先抑制KRAS再封锁EGFR，有望恢复疗效。

KRAS抑制后，肿瘤微环境可能改善，T细胞浸润增加，为与PD-1抑制剂联合提供依据。

SHP2、SOS1等通路抑制剂也在尝试与KRAS药物联用，形成“双保险”。

在胰腺癌中，FOLFIRINOX或吉西他滨联合KRAS抑制剂可增强疗效。

不过，联合用药需权衡毒性叠加，最佳组合仍待临床验证。

目前，G12D仍在“序章”，但GFH375的58.3%缓解率让人看到希望。从8%到58.3%，我们用了两年；从58.3%到治愈，或许还需十年，但方向已明确，患者已经看见曙光，这就是医药创新最动人的地方。

图7：KRAS临床药物结构一览2025版（点击查看大图）

图片来源：Chris De Savi社交媒体

写在最后

胰腺癌，这位"癌中之王"的全球五年生存率仍不足10%，这意味着，100个患者中，只有不到10个人能看到第五个春天。在这样残酷的现实面前，任何能带来哪怕几个月生存延长的药物，都会被患者和家属视为"最后的稻草"。

阿斯利康、礼来等传统巨头的入局，带来的不仅是资本与资源，更是对这个方向的信心背书；而Revolution Medicines、Astellas等创新公司，则以分子胶水与蛋白降解的全新策略站上了技术前沿。Mirati被BMS收购、拜耳高价并购Kumquat的G12D管线——这些交易背后，是一个共识：哪怕尚无人体数据，只要机制独特、方向正确，就足以撬动资本与信心。

对生物医药投资者而言，未来两三年将是成败分明的"收获期"：成功者估值倍增，失败者被市场淘汰。但对患者而言，这不是一场投资游戏，而是与死神的赛跑，每一天的等待，都可能意味着一个家庭的破碎。

图8：胰腺癌市场规模及劲方医药靶点布局（点击查看大图）

图片来源：劲方官网

2021年，第一个KRAS抑制剂获批时，《Nature》评论用了一个词——"终于（Finally）"。那是40年等待后的释然，是无数科学家前赴后继、无数患者用生命铺就的道路。如今，我们正站在G12D突破的门槛。不同的是，这一次我们拥有更精确的结构解析、更成熟的药代优化、更大胆的分子设计。

从Mirati的挫折到阿斯利康的接棒，从Revolution的分子胶水到Astellas的蛋白降解，每一步都在拓宽"可药化"的疆界。而以GFH375为代表的"非共价、靶向ON/OFF双态"策略，正在用58.3%的二线缓解率告诉世界：这一次，我们不用再等40年。对于那些携带G12D突变、在传统治疗下命悬一线的患者，这些临床试验不只是数据，而是正在成形的希望。他们不关心ORR是40%还是60%，他们只想知道：这个药，能不能让我多陪孩子过一个生日？能不能让我看到女儿出嫁？能不能让我再和老伴儿去一次海边？

不积跬步，无以至千里；不积小流，无以成江海。从G12C到G12D，从肺癌到胰腺癌，从单药到联合：KRAS靶向治疗的"黄金时代"才刚刚开始。而每一个临床试验数据、每一次分子机制解析、每一位患者的生命延续，都是对下一代研究者最好的激励。种子已经播下，收获还在路上。让我们继续耕耘，为更多患者点亮希望之光。

参考资料

1. 首个口服KRAS G12D抑制剂前药的发现。论文链接：https://doi.org/10.1021/acsomega.3c0032910.1021/acsomega.3c00329

2. 中国海洋大学报道设计合成靶向KRAS G12D降解剂。论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01034

3. Revolution Medicines公司靶向突变KRAS活性状态的细胞伴侣化学重塑。论文链接10.1126/science.adg9652

4. 周爱萍教授团队2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）报告：Efficacy and safety of GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRAS G12D-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma. ESMO Congress 2025; 17-21 October, Berlin, Germany. Abstract LBA84.

5. GFG375"双态通杀"的KRAS(G12D)抑制剂AACR海报 https://www.verastem.com/wp-content/uploads/2025/01/GFH375-poster-for-2024-AACR-Final-20240329.pdf

6. 南方科技大学田君/王杰课题组发表综述探讨RAS靶向治疗从“不可成药”到临床突破的演进与未来方向 https://mp.weixin.qq.com/s/QPYt5YYa4vSeONdkDy9cgw

7. KRAS 临床药物最新汇总

责任编辑：惜姌

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