2019年，一款名为“乌帕替尼”的药物在全球医药市场横空出世，以势不可挡之势开启了它的“狂飙之路”。从上市之初2019年0.47亿美元的销售额，到2024年一举突破 59.71亿美元，短短五年间增长超百倍，堪称医药行业的销售奇迹。

数据来源：公开数据整理（如有错误请指正）

作为全球小分子靶向药领域当之无愧的“黑马”，乌帕替尼的业绩爆发并非偶然。它崛起，是一场跨越数十年的科研攻坚，是一次针对行业痛点的精准突破，更是一段在机遇与挑战中不断前行的励志征程。

诞生前提：JAK的“野蛮时代”

严格意义上讲，乌帕替尼的故事，要从JAK的蛋白家族开始说起。

1994年，两篇发表于顶级学术期刊《自然》的论文，首次系统性揭示了JAK及其介导的JAK-STAT信号通路在免疫调控中的核心作用——这条通路如同免疫细胞的“指挥中枢”，一旦异常激活，便会引发类风湿关节炎、银屑病等一系列自身免疫性疾病。这一发现，为长期陷入治疗瓶颈的自免领域点亮了新的希望，也拉开了JAK抑制剂研发的序幕。

此后十余年，全球药企纷纷入局JAK抑制剂赛道。

期间，第一代产品芦可替尼于2011年问世，成为首个进入临床的JAK抑制剂；次年（2012年）托法替布紧随其后，在类风湿关节炎治疗领域崭露头角。然而，随着越来越多第一代JAK抑制剂进入临床阶段，其“广谱抑制性”得致命短板也开始出现，即这类药物无法精准区分JAK家族的四个亚型（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），在抑制致病信号的同时，也会干扰正常的免疫功能，导致感染、贫血、血脂升高等安全性风险，极大限制了其在临床中的广泛应用。

因此，彼时的JAK抑制剂行业亟待一款能实现“精准靶向”的新产品出现，而乌帕替尼的研发，正是瞄准了这一未被满足的临床需求。

理想实现：ABT-494的三环的设计

在第一代JAK抑制剂的局限之下，艾伯维团队将研发目标锁定在“高选择性JAK1抑制剂”，相较于其他亚型，JAK1在自免疾病的发病机制中扮演着更关键的角色，精准抑制JAK1既能保证疗效，又能最大程度降低对其他亚型的影响，从而提升安全性。

具体分子设计上，乌帕替尼在Tofacitinib（托法替布）的结构基础之上，通过搭建结构筛选出对JAK1有选择性的三环吡咯并吡嗪骨架，再通过简单的构效关系（SAR）优化，引入C3位甲基，增强与JAK1的疏水相互作用，添加氟原子和甲基，优化代谢稳定性，最终才得到了乌帕替尼的现有结构。

图1：Tofacitinib和Upadacitinib的分子结构。

图片来源：GoDesign

其中，乌帕替尼特殊的三环设计作为其破局的关键，环中每个部分均有其独特作用，协同作用，实现了对JAK1的精准抑制。

• 嘧啶环：作为“矛头”，与JAK1的ATP结合域形成氢键网络，直接阻断ATP结合，抑制JAK1活性。

• 吡咯环：与嘧啶环稠合，限制分子构象，避免与JAK2/3等其他激酶结合，降低副作用风险。
  

• 苯环取代基：通过氟原子和甲基修饰，提升亲脂性，增强细胞膜穿透性，同时制造空间位阻，将JAK1/JAK2选择性比推至74:1，显著高于传统JAK抑制剂。
  

最终，相较第一代JAK抑制剂（如托法替尼），乌帕替尼具备了最核心的三大优势：

1. 高选择性：三环结构通过空间位阻和电子效应，显著提高了对JAK1的选择性（体外激酶实验显示，JAK1/JAK2选择性比约为74:1），从而极大的减少因抑制JAK2/3导致的副作用（如贫血、感染风险）。

2. 高顺应性：三环结构的疏水性和刚性平衡了溶解度和生物利用度，口服给药压力更小。
   

3. 低剂量比：乌帕替尼结构优化特点使其在低剂量下即可达到高疗效，降低了毒性风险。
   

在后续体外活性、动物试验与安全性评估阶段，乌帕替尼无论是靶向性、有效性或安全性方面均远超第一代JAK抑制剂，可谓真正实现了“精准狙击”，至此该临床前候选分子才算真正拥有了其研发代号，即ABT-494。

而ABT-494的出现，其意义当然也绝不局限于一个候选药物的诞生，更标志着JAK抑制剂领域从“广谱抑制”向“精准靶向”的时代变革，为乌帕替尼后续的临床推进与市场爆发埋下了伏笔。

临床攻坚：从实验室到病床的跨越

2012年，ABT-494正式启动临床试验，开启了从实验室走向临床应用的关键征程。据药智数据临床历程图显示，其临床试验覆盖全球多个国家和地区，涉及数千名患者，历时7年完成了从I期到III期的全阶段研究，每一步都严谨而扎实。

① 首次临床实验（2012年）

2012年12月，ABT-494一项关于评估在健康成人与类风湿关节炎成年受试者安全性、耐受性及PK/PD的临床I期实验正式完成登记，历时363天，于2014年12月公布实验结果，最终确定30mg为最大耐受剂量，单剂量给药后，IL-6诱导的STAT3磷酸化抑制率＞90%（持续24小时）。

② 首次临床II期（2013年）

2013年10月，ABT-494一项关于评估类风湿关节炎患者在MTX稳定治疗期间，对抗TNF生物疗法存在反映不足或不耐受情况下的有效性，该临床II期实验共计耗时698天，于2016年完成。结果显示，所有治疗患者均达ACR20，其中肿瘤坏死因子应答人群ACR20 73%／ACR50 44%，氨甲喋呤应答人群ACR20 82%／ACR50 50%。

③ 临床III期（2015年）

2015年，乌帕替尼的III期临床提上日程，该实验（NCT02675426）主要目的评估乌帕替尼（Rinvoq）的疗效和安全性，共涉及661例患者。结果显示乌帕替尼在单药治疗或联合用药中均显示出显著疗效，尤其在未接受过甲氨蝶呤（MTX）治疗的患者中表现突出。例如，在SELECT-EARLY试验（NCT02706873）中，乌帕替尼组第12周ACR50缓解率达48%，显著高于MTX组的19%。

数据来源：公开数据、FDA公告、乌帕替尼药品说明书

另外更值得注意的是，随着乌帕替尼临床进度的推进，其适应症种类也在不断增加，在RA（类风湿关节炎）之后，新增了包括PsA（银屑病关节炎）、AS（强直性脊柱炎）、UC（溃疡性结肠炎）与AD（特应性皮炎）在内的诸多自免适应症方向。加之一系列高质量的临床数据，为乌帕替尼的上市审批提供了坚实的循证医学证据，也让业界对这款“新一代JAK抑制剂”充满期待。

上市放量：乌帕替尼的“自免领域全景布局”

2019年8月，乌帕替尼迎来了里程碑时刻，其首发适应症（类风湿关节炎）获FDA批准上市，标志着该药正式进入临床应用阶段，也正是此刻开始其正式以“乌帕替尼”之名登陆全球市场。

上市后，艾伯维迅速展开适应症拓展布局，凭借扎实的临床数据，乌帕替尼的适应症版图不断扩大。据适应症布局图显示，截至2025年，该药已在全球范围内获批涵盖类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病等近10个自免疾病适应症，成为目前获批适应症最广泛的JAK1抑制剂之一。

从“单一适应症”到“全景布局”，乌帕替尼的上市策略精准把握了自免疾病患者的多样化需求。不同自免疾病虽发病部位不同，但核心发病机制均与JAK1信号通路异常相关，这种 “一药多治” 的特性，不仅降低了研发成本，更让药物快速覆盖了庞大的患者群体，为销售额的爆发式增长提供了核心动力。

临床应用：从黑框警告到医保放量的“破圈之路”

当然，对于一款药物而言而言，获批上市还只是开始，如何真正走进临床、惠及患者，是乌帕替尼实现市场突破的关键，过程中的剧情也注定跌宕起伏。

“黑框警告的理性应对”“权威指南推荐”“医保准入”成为了三大核心推手。

① 黑框警告：坦诚面对，科学管控风险

所谓的黑框警告是美国FDA对上市药物采取的一种最严重的警告形式，出现在说明书的最前端，用加粗加黑的边框来显示，旨在以醒目的标志提醒医师和患者在药物使用过程中潜在的重大安全性问题。

但要知道，其实黑框警告≠用药黑名单，临床用药也并非追求完美疗效，就整体而言，只要治疗收益大于潜在不良反应，那么其药物价值就存在，在2018年EvaluatePharma发布的报告《EP Vantage 2018 Preview》中，其对全球最畅销的10款药物进行了预测，其中，10款药物中就有8款说明书中带有黑框警告。

而放眼当下，近几年爆火的司美格鲁肽如今也仍保留着其黑框警告（提示需警惕甲状腺C细胞肿瘤风险），另外原则上讲乌帕替尼之所以被冠以黑框警告其实更多源于“连坐”。

2019年，JAK抑制剂因屡屡出现的安全性问题引行业重点关注，直接导致FDA对JAK抑制剂的审批变得格外严格，更关键的是，由于FDA认为此类安全风险是JAK类抑制剂药物的一个普遍问题，包括该类别的口服/外用药物，所以导致后续疗效更可控、安全性更高、不良反应的发生率更低的第二代JAK抑制剂也不得不对标签进行类似更新。

某种层面来讲，乌帕替尼等第二代JAK抑制剂纯粹无辜躺枪。

② 指南推荐：奠定临床“金标准”地位

当然，是金子总会发光，尽管身受“黑框警告”影响，乌帕替尼仍凭借卓越的疗效与安全性数据，迅速获得全球权威临床指南的认可。美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、中国类风湿关节炎诊疗指南等均将其纳入推荐用药，且在“生物制剂或靶向合成抗风湿药（tsDMARDs）推荐”中位列前列。而在2023年ACR指南中，对于传统抗风湿药应答不佳的中重度类风湿关节炎患者，乌帕替尼被推荐为一线tsDMARDs，推荐级别为“强推荐”。

甚至在ECCO（2025）新版指南中，乌帕替尼还是唯一推荐用于CD诱导和维持缓解的JAK抑制剂。

扎实的有效性数据，加之可控的临床安全性，最后叠加口服用药的顺应性优势，一时间让乌帕替尼拥有了几乎所有权威指南的背书，也使其快速成为临床治疗的“优选方案”，加速了其在临床中的渗透。

③ 医保放量：打破用药壁垒，惠及更多患者

当然对于患者而言，药物的有效性与安全属于期望值，而药物的可及性与可负担性却往往显得更至关重要。

2022年，乌帕替尼成功纳入中国国家医保目录，大幅降低了患者的用药成本。医保准入后，该药在中国市场的销售额实现了“爆发式增长”——据艾伯维中国区数据，2023年乌帕替尼在中国销售额同比增长超300%，越来越多的自免疾病患者得以用上这款创新药。

医保放量不仅推动了药物的市场普及，更让其“以患者为中心”的研发初心落到了实处。

新的挑战：在竞争中谋求“统治级”地位

上市7年，随着乌帕替尼在全球范围内的销售额的持续攀升，其发展也逐渐面临全新的挑战，一方面众多仿制药眼红乌帕替尼的销量与未来市场，试图从各种角度分的一杯羹，导致其专利悬崖之下一篇混乱；另一方面，随着基础研究水平的不断上涨，乌帕替尼不仅需要面对来自靶点内部竞品的市场争夺，同时也需要不断警惕其他领域外疗法的“跨界”。

① 专利悬崖下的混战

报道显示，现阶段以乌帕替尼为首的一系列JAK抑制剂面临的最大问题其实是“专利到期”。

理论上，托法替布化合物专利应该要在2028年到期、乌帕替尼的核心专利将于 2032年到期，但目前全球范围内，已有数十家企业正在积极推进乌帕替尼的仿制药申报。

另一方面，乌帕替尼在国内的专利一直存在某些争议。自上市以来，它便遭到国内仿制企业的“围剿”，专利无效诉讼案件频发，首仿竞争异常激烈，目前国内已有25家企业提交了乌帕替尼的仿制药上市申请，其中山东齐都的“乌帕替尼缓释片”首仿申请被拒后，半月时间又再次提交了上市且获受理。

但可以预见，对于乌帕替尼的仿药扎堆获批不过早晚之事。关键点在于艾伯维如何应对，最新消息透露，针对2023年底多家仿制药规避乌帕替尼专利的诉讼，艾伯维公司通过精心构建的多层次专利保护网络，使得双方达成和解，确保了仿制药企在2037年4月之前不推出乌帕替尼仿制药。

② 新兴疗法围剿

就目前情况来看，乌帕替尼除了专利悬崖逐渐逼近的问题外，其未来竞争格局的“内忧外患”也是又一重大问题。

• 内忧：“乌帕替尼”需应对JAK抑制剂同类药物的直接竞争。

• 外患：“乌帕替尼”需要IL-4、IL-13等其他靶点方面的生物药甚至RNA疗法等新兴疗法的围剿。
  

前者层面，继第一代与第二代JAK抑制剂之后，如今的第三代JAK抑制剂（变构抑制剂与双靶抑制剂）似乎更受市场关注。以氘可来昔替尼为例，其作为全球首个TYK2变构抑制剂，不仅靶点选择性方面更为突出，且也不像其他JAK抑制剂那样与激酶域（JH1）结合，而是与假激酶域（JH2）结合来引起构象变化，从而阻断多种免疫介导疾病发病机制的关键细胞因子（如IL-23等）的信号传导。

而得益于独特的变构抑制机制，氘可来昔替尼可高选择性抑制TYK2，在充分发挥治疗作用的同时，不影响JAK1~3下游介导的正常生理功能，减少了相关不良反应的发生，同时，通过氘代优化，规避了低选择性代谢产物，进一步确保其高选择性。

全球关键Ⅲ期试验POETYK PSO-1研究显示，第16周时氘可来昔替尼组PASI 75应答率为58.4%，显著高于阿普米司特组的35.1%（P＜0.0001）。

图2：POETYK PSO-LTE研究中，持续治疗4年期间PASI 75/90应答率（点击查看大图）

图片来源：医学界皮肤频道

更关键的是，在最新的《中国银屑病生物制剂及小分子药物治疗指南》中，氘可来昔替尼是新增的“小分子药物”大类中唯一无黑框警告的产品。

后者层面，由于一直以来JAK抑制剂都难以彻底避免的毒性问题，因此如今越来越多研发开始转向更安全的新药自免药物，据Nature上一篇题为Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation的文章中，在JAK之外其数量众多的信号传导通路，其中不少信号通路的受体蛋白也被作为药物开发靶标，且有多款抗体类产品成功获批上市，其中不少是JAK抑制剂的市场劲敌。

图片来源 : Nature（点击查看大图）

例如，针对IL-4、IL-13等靶点的生物药，是JAK抑制剂多个自免适应症的重要竞争对手。且这些生物制剂竞品目前在自免市场里的表现突出，市场业绩也令人刮目相看。

而面对上述局面，艾伯维似乎也早已做好布局，以“扩大版图、深耕自免市场”的策略积极应对。

小结：自免领域最成功的小分子抑制剂，实至名归

从JAK激酶的发现，到第一代抑制剂的局限；从74:1的研发突破，到全球多中心临床试验的严谨验证；从首个适应症获批，到覆盖十余种自免疾病的全景布局；从指南推荐到医保放量，再到积极应对竞争挑战——乌帕替尼的成长之路，是一部科研工作者攻坚克难的励志史，是一家药企以创新驱动发展的战略史，更是一款创新药从实验室走向临床、惠及全球患者的使命史。

如今的乌帕替尼，已不仅是一款销售额有望突破百亿的“重磅炸弹”药物，更成为了自免领域小分子靶向药的“标杆”。它的成功证明：真正的创新药，既要瞄准临床需求的 “痛点”，也要经得起科学与市场的双重考验。

但同时，纵然强如乌帕替尼，在如今这个以创新为主的时代中，其未来竞争格局同样呈现“内忧外患”的局面。

内忧：需应对JAK抑制剂同类药物的直接竞争，比如变构抑制剂与双靶抑制剂为代表的第三代JAK抑制剂，独特的变构抑制机制，使其不仅具备更高选择性与安全性，且双靶点抑制剂的机构也可更全面覆盖疾病炎症机制，极大的降低耐药性风险。

外患：需要IL-4、IL-13等其他靶点方面的生物药甚至RNA疗法等新兴疗法的围剿；在JAK之外其数量众多的信号传导通路，其中不少信号通路的受体蛋白也被作为药物开发靶标，例如，针对IL-4、IL-13等靶点的生物药，正是JAK抑制剂多个自免适应症的重要竞争对手。

未来，随着后续药物研发的推进与适应症的进一步拓展，乌帕替尼或许将在自免领域书写更辉煌的传奇，而它的故事，也将继续激励着医药行业为“攻克疑难疾病、守护人类健康”而不懈奋斗。

参考来源

1. 樊慧丰,周秀彦.乌帕替尼治疗克罗恩病的研究进展[J].中山大学学报(医学科学版),2023,44(06):925-930.DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2023.0606.

2. 何石焕,刘京平.乌帕替尼治疗特应性皮炎的研究进展[J].现代医药卫生,2022,38(20):3508-3511+3516.

3. 丁海欧,王攀.Janus激酶抑制药巴瑞替尼和乌帕替尼的药理机制及临床应用研究[J].中国临床药理学杂志,2023,39(18):2713-2717.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.18.027.

4.《乌帕替尼：二十年磨一剑的药物研发传奇》，newdrugs

5. 乌帕替尼长期安全性再验证：基于27000患者年研究暴露的新证据，中国医药报

6. “重磅炸弹"还是"定时炸弹"？JAK抑制剂二十年激荡风云录：从百亿神药到致癌争议的生死突围，药研观，2025年08月21日

7. JAK抑制剂：自免领域夹缝求生，研发客，2023年02月13日

8. 高·见｜摆脱“黑框警告”，JAK抑制剂或将迎来爆发式增长，高特佳投资，2024年07月24日

9. 全球销售额top 60的小分子药物及药物设计思路，GoDesign，2023年01月26日

责任编辑：惜姌

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