IRAK4作为IL-1R/TLR通路的核心激酶，其过度活化驱动自身免疫疾病和肿瘤进展，是极具潜力的治疗靶点。

但是，过往传统小分子抑制剂因无法阻断其非激酶依赖的支架功能，临床研发屡遭挫折。

如今，随着新型PROTAC蛋白降解剂通过彻底降解IRAK4，同时抑制激酶活性与支架作用被发现，其在特应性皮炎等疾病中展现出显著疗效；双靶点抑制剂则开拓了血液瘤治疗新路径，为突破当前治疗困境提供关键方向。

独特机制奠定“肿瘤+自免”的双重潜力

白细胞介素-1受体相关激酶（IRAK4）是一种在多种免疫细胞中广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有生物学上重要的激酶活性，在激酶免疫系统中起重要作用。IRAK4作为白细胞介素-1受体（IL-1R）和Toll样受体（TLRs）信号通路中的关键激酶发挥着不可或缺的作用，其过度表达与自身炎症性/免疫性疾病以及癌症的发生发展密切相关[1]，使其成为治疗自身免疫性疾病和肿瘤的潜在新靶点。

图 IL-1R/TLR-IRAK4-NF-kB信号通路在自身免疫病和癌症发展中的作用[2]

来源：文献资料

在免疫性疾病方面，研究表明IRAK4在系统性红斑狼疮、急性肺损伤和败血症、骨关节炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、酒精性肝病、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病等病症中均发挥着重要作用。

有研究显示，IRAK-4缺陷个体易感染细菌，敲除IRAK-4基因的小鼠对某些炎症有抗性，表明抑制IRAK-4对多种炎症和自身免疫性疾病有治疗效果。

在癌症方面，IRAK-4在肿瘤细胞中过表达，能够促进肿瘤生长与进展、影响肿瘤化疗耐药性，还可作为预后相关标志物，靶向抑制其信号通路能阻碍肿瘤细胞增殖，对血液恶性肿瘤和其他肿瘤治疗有效，是癌症治疗的潜在策略。

“脚手架”难以突破，多条小分子抑制剂管线折戟

IRAK4小分子抑制剂多通过与IRAK4的ATP结合口袋竞争性结合，阻止其自身磷酸化、中断炎症信号传导从而抑制炎症因子的过度表达。

目前全球范围内尚未有IRAK4小分子抑制剂获批上市，在研管线中研发进度最快的已进入临床Ⅱ期，适应症方面多集中于特应性皮炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等自免性疾病。

表 全球在研IRAK4抑制剂（部分）

来源：药智数据，药智咨询整理（点击查看大图）

IRAK4靶点凭借自身在自身免疫疾病和肿瘤领域的作用机制和潜力，一度吸引众多MNC布局，然而，IRAK4小分子抑制剂的研发进程并不顺利。根据药智数据统计，已有接近半数的临床研究阶段IRAK4小分子抑制剂长期无动态，折戟于此的管线不乏MNC的身影，如辉瑞的Zimlovisertib和拜耳的Zabedosertib。

辉瑞的Zimlovisertib是全球首个进入临床试验的IRAK4抑制剂，但因其无法改善特应性皮炎患者皮肤微环境的炎症反应，辉瑞于2022年8月终止了该药的开发。同样，拜耳的Zabedosertib也因在特应性皮炎的Ⅱ期临床中疗效未能显著优于现有疗法而于，2024年5月终止研发。

IRAK4对JNK/p38、NF-κB的激活不依赖于其激酶活性，而是以脚手架的模式，存在效能瓶颈。小分子抑制剂仅能阻断激酶活性，无法干扰支架功能，难以全面抑制炎症信号通路，不足以产生有效的治疗效果，是IRAK4小分子抑制剂开发的主要障碍。

PROTAC降解剂——IRAK4靶点成药新希望

蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC)是一种双功能分子，包括一个E3泛素连接酶配体和一个靶蛋白（POI）配体，两者通过连接子（Linker）连接，形成三元复合物，将靶蛋白泛素化后，体内通过泛素-蛋白酶体途径将靶蛋白降解。

图 PROTACs的作用机制[3]

来源：文献资料

凭借靶点选择性强、可靶向的靶点更广、作用方面多、口服给药便利度高等多方面的优势，PROTAC技术不仅有望克服AR、BTK等老靶点的耐药性问题，也为IRAK4、BRD9等过往难以成药的靶点提供了一条新的研发路径。

IRAK4蛋白降解剂即针对IRAK4靶点的PROTAC降解剂，不同于IRAK4小分子抑制剂只能阻断IRAK4的激酶活性，其能够降解胞内IRAK4，同时阻断IRAK4激酶活性和支架功能的生物学活性，能够更有效地抑制IRAK4介导的下游炎性因子的释放。

目前全球范围内已有多条IRAK4蛋白降解剂管线进入临床研究阶段，在研管线中研发进度最快的已进入临床Ⅱ期。适应症方面，IRAK4蛋白降解剂已经显示出在治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎等疾病中的潜力。

表 全球在研IRAK4蛋白降解剂

来源：药智数据，药智咨询整理

在研IRAK4蛋白降解剂管线中，进展最快的分别为由Kymera与赛诺菲合作开发的KT-474和国内药企领泰生物自主研发的LT-002。

KT-474是全球首个进入临床研究阶段的IRAK4蛋白降解剂药物，在研适应症包括化脓性汗腺炎和特应性皮炎。KT-474的临床前研究显示，降解IRAK4比抑制IRAK4更能阻断IL-1R/TLR通路，同时可以抑制NF-κB通路，而小分子抑制剂不可以，此外降解IRAK4还对IL-1b + LPS诱导的信号通路和炎症因子有更好的抑制效果。在特应性皮炎临床Ⅰ期实验中，KT-474显著降低全身IRAK4水平，并减少炎症信号激活，患者瘙痒程度减轻63%，评估患者疾病程度和严重性的EASI评分下降36%。

LT-002目前在中美均已获CDE和FDA批准进入临床实验，已完成化脓性汗腺炎，特应性皮炎适应症的临床I期试验。试验结果显示其在靶组织皮肤中的蓄积量较高，对于外周血单核细胞及皮肤中的IRAK4蛋白的降解作用分别能够达到99%和90%以上；LT-002还显著抑制了多个促炎细胞因子的释放，同时表现出良好的安全性和耐受性。

新适应症和多靶点为小分子抑制剂提供新发展方向

1. 小分子抑制剂寻求新适应症突破口

Zimlovisertib和Zabedosertib在特应性皮炎适应症的失败促使仍然选择推进小分子抑制剂研发的企业在适应症等方面采取差异化策略。阿斯利康的IRAK4抑制剂管线AZD6793选择慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为适应症，与特应性皮炎不同，COPD对IRAK4支架功能的依赖相对较弱，使得小分子抑制剂在该领域有更大的发挥空间，目前AZD6793已进入临床Ⅰ期研究。国内药企朗来科技的IRAK4抑制剂MY004567选择类风湿关节炎和IgA肾病作为适应症，其在分子结构上的优化显著改善了药代动力学特性，延长了药物作用时间，能够特异性地抑制IRAK4，阻断炎症信号传导，从而减轻关节炎症，目前已经进入临床Ⅱ期研究。

2. IRAK4多靶点抑制剂开拓血液瘤治疗领域

IRAK4多靶点抑制剂是目前IRAK4领域研究的另一个热门方向，探索了IRAK4靶点在血液瘤治疗领域的新路径。

传统FLT3抑制剂存在耐药问题，FLT3/IRAK4双靶点抑制剂通过同时抑制FLT3和IRAK4阻断肿瘤增殖信号通路，从而克服耐药。在AML发生发展中，FLT3基因突变致下游信号通路过度激活，IRAK4激活炎症信号通路，双靶点抑制剂作用于这两个关键靶点，协同抑制肿瘤细胞生长存活。目前有Curis公司的Emavusertib（CA-4948）被开发用于治疗AML和MDS，已进入临床Ⅱ期研究。

在B细胞恶性肿瘤中，MyD88/IRAK4与BCR/BTK信号通路存在正交关系，共同调节NF-κB通路异常激活。BTK/IRAK4双靶点抑制剂能同时阻断这两条信号通路，抑制肿瘤细胞生长存活，解决共价型BTK抑制剂耐药突变问题。复星医药旗下星盛新辉的XS-04是全球首款BTK/IRAK4双靶点抑制剂，临床前数据显示其能抑制BTK C481S 耐药突变细胞，在多种移植模型中可显著抑制肿瘤生长，在伊布替尼诱导耐药模型中抑瘤效果显著且耐受性良好，目前已进入临床Ⅰ期研究。

结语

IRAK4作为免疫与肿瘤疾病的关键调控节点，由于传统小分子抑制剂因无法阻断IRAK4的支架功能，在特应性皮炎等适应症中屡遭挫折，最终在PROTAC领域走出了一条新路。PROTAC技术凭借靶向选择性和靶向范围等方面方面的优势，为IRAK4等过往难以成药的靶点提供了一条新的研发路径。IRAK4蛋白降解剂通过彻底清除IRAK4蛋白，同步抑制激酶活性与支架功能，在特应性皮炎、化脓性汗腺炎中展现出突破小分子抑制剂的疗效瓶颈与深度靶向能力。未来，IRAK4领域将持续探索蛋白降解剂的应用广度，验证多靶点策略的临床潜力，并在适应症选择、耐药机制应对上深化研究。从“抑制”到“降解”，IRAK4靶向治疗正以技术创新冲破瓶颈，重塑自身免疫与肿瘤治疗的格局。

参考文献：

1.Lin Y, Zheng L, Xu Y, et al. Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK4) Degraders for Treating Inflammatory Diseases: Advances and Prospects. J Med Chem. 2025;68(2):902-914.

2.Yifan Feng, et al. Emerging interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (IRAK4) inhibitors or degraders as therapeutic agents for autoimmune diseases and cancer. Acta Pharmaceutica Sinica

3.He, M., Cao, C., Ni, Z. et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021). Sig Transduct Target Ther 7, 181 (2022).

责任编辑：惜姌

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