日前，同宜医药首款双配体小型药物偶联体CBP-1008（Rico-V，瑞可福泰）获NMPA同意开展铂耐药卵巢癌（PROC注册）Ⅲ期临床试验。

据悉，该药是一款全化学合成的小型双配体偶联药物（Bi-XDC），分子量约为传统ADC药物的1/50，在CMC和用药费方面具有独特优势。此次Rico-V获批注册Ⅲ期临床，有望成为全球首款Bi-XDC药物，为卵巢癌患者带来全新治疗方案。

新型疗法破局“妇癌之王”

卵巢癌位列妇科恶性肿瘤病死率之首，堪称“妇癌之王”。因为早期没有明显的特异性症状，发现时往往已经是晚期，所以也被称为“沉默杀手”。

据2024年国家癌症中心统计，我国卵巢癌年新发病例约6.11万人，年死亡3.26万人，约70%的患者初诊时已是晚期。其当前主要治疗手段为手术联合含铂化疗±靶向药物维持治疗，但多数患者会复发并进展为铂耐药。铂耐药卵巢癌（PROC）患者预后差，治疗选择极其有限。

近期虽有一些创新药物获批，如艾伯维的FRαADC药物ELAHERE®（索米妥昔单抗注射液），但PROC患者的治疗需求远未满足。

CBP-1008为这一困境带来曙光。该药是基于同宜医药独家Bi-XDC技术平台开发的全球首款双配体偶联药物，可以同时靶向肿瘤细胞膜上表达的FRα和TRPV6受体。

根据此前同宜医药公布的临床数据，在既往接受过1-3线治疗的铂耐药OC（PROC）患者中，CBP-1008疗效显著，OS优于化疗和ADC药物：mOS达19.4个月（N=163），优于单药化疗（≤3线PROC）的历史数据10.9-13.9个月和索米妥昔单抗的15.6-16.5个月。而且对低叶酸受体表达患者依然有效，不受叶酸表达水平限制。

在安全性方面，大多数不良事件（AE）为轻度至中度。而且与其他使用单甲基澳瑞他汀E(MMAE)作为载药的抗体药物偶联物（ADC）相比，Rico-V无明显常见的眼毒性和周围神经毒性。

在生产成本和供药方面，Rico-V是全化学合成的小型双靶点偶联药物，分子量约为传统ADC药物的1/50，在CMC方面具有合成/制备简单，化合物结构确定，生产工艺和质量指标容易控制等优势，因而生产成本和用药费用远低于ADC药物。

此次CBP-1008获NMPA批准开展铂耐药卵巢癌（PROC注册）Ⅲ期临床试验，意味着向临床应用迈出重要一步，有望为铂耐药卵巢癌患者提供新的治疗方法。

Bi-XDC：下一代偶联新星

传统的靶向化疗药物在肿瘤临床治疗中，存在靶向性低、副作用大、易产生耐药性及复发率高等缺点。ADC（抗体药物偶联物）通过将传统的化疗药物与重组单克隆抗体分子通过连接子结合，赋予这些化疗药物主动靶向的功能，实现癌症的精准治疗。

但是ADC药物往往是分子量很大的生物药，存在着生产工艺复杂、用药成本高、临床安全性不够好等困境。

同宜医药开发了一种新型技术——双配体偶联药物（Bi-XDC），开辟了药物开发的新路径。

Bi-XDC药物分子由四个部分组成：配体A靶向受体1，配体B靶向受体2，具有治疗效果的有效载荷和连接子。Bi-XDC通过两个相互协同的配体与靶向肿瘤细胞的表面受体的相互作用，将偶联的有效载荷精确递送到特定细胞。

图片来源：同宜医药官网

相较于传统ADC，Bi-XDC药物具有靶点更丰富、毒性小、成本低（可全化学合成）等诸多优点。一方面，Bi-XDC通过双配体的配对，以有效提高对靶点的特异性和亲和力，把不易成药的两个单靶点，变成一对可成药的双靶点，从而可以靶向更多的还未成药的靶点。另一方面，Bi-XDC维持相对较小的分子量，约为ADC药物的1/50，能够更快地进入细胞，更快地从非病灶组织中清除，从而显著提高了药效和安全性。

目前，同宜医药已有3款Bi-XDC产品进入临床阶段，分别为CBP-1008、CBP-1018和CBP-1019，覆盖卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌等高需求领域。

小分子物质（如叶酸，生物素，乳酸，甘草次酸等）具有易获取、价格不贵、毒性低、无免疫应激反应且易表征和改性的特点，常被用作抗癌药物的靶向基团并广泛应用于主动靶向治疗。

其中叶酸（FA）是叶酸受体的高亲和力配体，能够与其他配体简单偶联，因而被视作优异的靶向剂。叶酸受体在脑、乳腺、宫颈、结肠、上皮、肾、肺等多种肿瘤细胞及90%以上的卵巢癌细胞中高表达，具有无毒，稳定，易于结合和表征等特点，但在正常组织中几乎不表达，成为卵巢癌等肿瘤药物开发的热门靶点。

同宜医药已进入临床阶段的3款产品均为小分子FRα双配体偶联药物。

CBP-1008靶向叶酸受体α（FRα）和瞬时性受体电位通道香草酸受体6（TRPV6），毒素为MMAE，是同宜医药首个Bi-XDC技术产品。目前，该药已获NMPA同意开展铂耐药卵巢癌（PROC注册）Ⅲ期临床试验。

CBP-1018靶向FRα和PSMA，毒素为MMAE。目前该药已在mCRPC患者中观察到初步疗效，意味着Bi-XDC平台再次得到验证。

根据同宜医药在2024年ASCO上公布的数据，CBP-1018单药在0.14mg/kg及以上剂量组中，52%的患者在接受CBP-1018单药治疗后出现PSA水平下降，其中9例患者有可测量病灶，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别高达33.3%（3/9）和100%（9/9）。在所有可评估的mCRPC患者中，中位影像学无进展生存期（rPFS）为9.2个月。且CBP-1018具有良好的耐受性，未达到MTD。目前，CBP-1018和新型内分泌治疗药物（恩扎卢胺）联合用药的I/Ⅱ期临床试验申请已获得FDA批准。

CBP-1019为下一代FRα和TRPV6双配体偶联药物，载药为拓扑酶I抑制剂（TOPOIi）类的喜树碱类衍生物DX-8951。该药已获得美国FDA授予的三种适应症的孤儿药资格认定，包括胰腺癌，食管癌和小细胞肺癌，以及用于治疗既往接受过至少一线系统性含铂化疗的复发性子宫内膜癌（EC）的快速通道认定。

其I/Ⅱ期临床初步数据显示，在10名晚期/转移性EC患者中，接受3.0 mg/kg或4.0 mg/kg剂量的CBP-1019治疗，患者无论FRα/TRPV6表达状态，CBP-1019均展现出优异的疗效。在3.0 mg/kg剂量水平（潜在推荐Ⅱ期剂量，RP2D）下，9名晚期/转移性EC患者中有7名有给药后至少一次肿瘤评估，客观缓解率（ORR）达42.9%，疾病控制率（DCR）为100%。而且CBP-1019表现出良好的安全性和耐受性，未观察到间质性肺病（ILD）、口腔炎、眼毒性等以TOPOIi为载药的ADC相关的典型不良事件。

值得注意的是，Bi-XDC技术平台可以理论上递送各种有效载荷，除了小分子毒素，还可以是PROTAC、放射性同位素、光动力疗法、免疫调节剂、NK细胞和T细胞等。目前，同宜医药已布局PROTAC Bi-XDC和放射性配体Bi-XDC等前沿方向，将双靶向技术扩展至更广阔的治疗领域。不过这些疗法都还处于临床前阶段，其安全性和疗效都还有待验证。

图片来源：同宜医药官网

结语

同宜医药独创了Bi-XDC技术平台，其首款新药CBP-1008已获批Ⅲ期临床试验。但First-in-class创新药也意味着风险与机遇并存，将新机制药物推向市场应用，每一个节点都面临失败的风险。如果CBP-1008Ⅲ期成功，将为铂耐药卵巢癌患者带来突破性治疗选择，同宜医药也将成为该领域的领导者。

参考来源：

1.https://mp.weixin.qq.com/s/nLWLgf_lAOMF29CxBKEscw

2.https://mp.weixin.qq.com/s/xyc8udeEw5lFSQ29Z1w_fw

3.https://mp.weixin.qq.com/s/QW6L3dldEUFjqvQYG9l_RA

责任编辑：琉璃

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