• 2024年9月8日，阿斯利康在2024年欧洲呼吸学会大会上公布了其IL-33抗体Tozorakimab的2期FRONTIER-4研究的数据，结果显示其未达到主要终点。

• 2025年5月30日，赛诺菲公布IL-33抗体Itepekimab治疗COPD的两项三期临床最新数据，AERIFY-1达到主要终点中至重度恶化的显著改善，AERIFY-2则没有达到这一主要终点。
  

• 2025年7月21日，罗氏集团旗下的基因泰克公布了Astegolimab治疗中重度至极重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）的两项关键性临床试验的顶线结果，IIb期ALIENTO研究达到主要终点，Ⅲ期ARNASA研究则未达主要临床终点。
  

不到一年，IL-33 治疗COPD赛道迷雾再起，一方面是Ensifentrine、Dupilumab、Mepolizumab 等COPD领域新机制管线的接连获批，另一方面则是阿斯利康、赛诺菲与罗氏在IL-33领域的接连失败，这究竟意味着什么，IL-33与COPD最终还能否适配？

密切的关系：

IL-33成为COPD的理想靶点

就COPD治疗而言，尽管ICS+LABA+LAMA的三联治疗已大幅降低了COPD患者的急性加重风险和死亡率，对患者的生活质量与劳动能力改善明显，但现实中仍有部分COPD患者在三联治疗后会出现急性加重，而这部分患者恰好又在临床上处于用药缺乏的场景。

近年以来，随着研究者对COPD致病通路的认识不断加深，尤其是靶向治疗逐渐成为多种疾病治疗的有力武器后，IL-33在COPD发病机制中的关键作用逐渐体现。具体上，COPD疾病过程中受损的气道上皮和内皮细胞会释放警报素细胞因子IL-33，而之后IL-33会与肿瘤发生抑制因子2（ST2）受体相结合，继而大范围激活下游炎症通路（2型炎症反应与1/3型炎症）。

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同时，在COPD患者的肺组织中，IL-33呈现显著的高表达现象，IL-33还与患者咳痰症状增加及未来COPD急性加重风险升高相关，也展现了IL-33在COPD发病中的核心作用。

种种因素之下，一方面越来越多研究者致力于剖析COPD与IL-33的关系，另一方面用于COPD治疗的IL-33靶向新药逐渐成为药企的主攻方向。数据显示，全球领域共有13款IL-33靶向新药处于临床阶段，其中COPD适应症占比接近50%。

数据来源：药智数据

目前来看，全球领域范围内已有不少知名Big Pharma正在投注该靶点，比如再生元Itepekimab、安进/罗氏/基因泰克的Astegolimab、阿斯利康的Tozorakimab、正大天晴的TQC-2938、辉瑞的PF-07264660（特应性皮炎）、田边三菱的MT-2990（子宫内膜异位症）、礼来的Torudokimab（特应性皮炎）、强生/GSK的Melrilimab（哮喘）等。

难啃的硬骨头：

IL-33在COPD中的四大挑战

从2010年IL-33在COPD中的关键作用机制被发现，到2024年阿斯利康Tozorakimab率先未达主要临床终点，再到如今赛诺菲、罗氏等多家MNC折戟IL-33。

十数年的研发、数十亿资金的消耗，IL-33与COPD为何仍难修成正果？或许原因有四：

1. 信号通路复杂性：单一靶点难以压制多通路炎症

COPD的炎症本质是高度异质性和冗余性的。IL-33/ST2轴固然是重要的警报素通路，能激活多种免疫细胞（如2型固有淋巴细胞ILC2s、Th2细胞、肥大细胞等），驱动2型炎症（部分COPD患者特征）以及参与1/3型炎症反应。

然而，COPD发生发展过程中往往涉及多种平行且相互作用的炎症通路，如中性粒细胞驱动的炎症（T1/T17轴）、氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡等。单纯阻断IL-33这一条通路，可能不足以全面压制驱动疾病进展和急性加重的复杂炎症网络。

而其他通路（如IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, LTB4等）极可能在过程中补偿性地维持炎症状态。

2. 疾病异质性：患者分层不足导致疗效稀释

一般而言，COPD是一个包含多种表型和内型的综合征，存在显著表型差异。比如患者之间的炎症表型（嗜酸性粒细胞型与非嗜酸性粒细胞型）、炎症驱动因素（2型、非2型与混合型）、症状（以慢性支气管炎为主或肺气肿为主）、肺功能下降速度、急性加重频率、吸烟状态等因素，原则上都可能对治疗的反应差异巨大。

而以往IL-33靶向药物的COPD临床设计中，大多数情况下未对BEC（血嗜酸性粒细胞计数）进行设限，而即使精心设计了入排标准，患者的戒烟状态、合并症（如哮喘重叠ACO）、基线血嗜酸粒细胞计数、既往急性加重史、微生物定植情况等关键变量，都可能显著影响IL-33阻断剂的疗效。

这也就意味着统一治疗方案难以惠及所有亚型患者。

3. 生物标志物缺失：无法精准筛选获益人群

与IL-4、IL-13等信号通路可通过FeNO、BEC筛选获益人群不同，现阶段IL-33靶向治疗最大的问题在于缺乏可靠、易获取的生物标志物来精准识别最可能从抗IL-33治疗中获益的COPD患者。

肺组织中IL-33高表达虽被证实，但临床实践中难以常规活检检测。血清SST2水平虽有探索，但其作为预测标志物的价值在COPD中尚未明确建立。没有精准的“导航仪”，临床试验不可避免地纳入了大量对IL-33阻断不敏感的患者，稀释了在潜在应答者中观察到的显著疗效，导致主要终点未达到。

4. 靶点特异性不足：干预正常生理功能的潜在风险

IL-33不仅是炎症警报素，也是组织稳态和修复的重要调节因子。它在维持上皮屏障功能、响应组织损伤促进修复方面有重要作用。

广泛而强效地阻断IL-33/ST2信号，理论上或可能存在干扰正常组织修复和免疫监视功能的风险。虽然目前临床试验中安全性数据总体尚可，但长期、广泛使用的影响仍需谨慎评估。

此外，可溶性ST2作为诱饵受体，是IL-33信号的自然负调节机制。药物干预如何与这一内源性调节机制相互作用，也是一个复杂的生物学问题。

迷雾微光：

失败中的启示与未来方向

很明显，无论是临床头部企业的研发推进程度，还是现阶段IL-33靶点领域的基础研究，其目前所展示的前景确实有些渺茫，但与此同时，连续的重大挫折也在不断为后来者提供宝贵的经验教训，并指出了潜在的破局方向。

精准患者分层：从“全人群”到“生物标志物导向”

正如罗氏Astegolimab的Ⅲ期临床未达主要临床终点之后所言，其未来管线的探索方向将集中于“精准人群和联合方案”。

• 聚焦嗜酸性粒细胞表型：在BEC≥300/μL的患者中，IL-33阻断可能更有效（如赛诺菲AERIFY-1的启示）。

• 结合吸烟状态：戒烟者可能从IL-33抑制剂中获益更多，需设计亚组分析。
  

• 探索联合生物标志物：如SST2与BEC的组合筛选，提高疗效预测准确性。
  

联合疗法：从“单靶点”到“多通路协同”

针对上述单一靶点难以压制多通路炎症的局限性，如今联合疗法与多靶点设计或可成为破局关键。

一者，积极推进联合疗法的落地，如与ICS/LABA/LAMA三联治疗联用，与Th2通路抑制剂联用，以试图进一步降低急性加重风险，比如阿斯利康Tozorakimab的Ⅲ期设计，比如度普利尤单抗+IL-33抑制剂，同步阻断T1/T2炎症。

二者，专注靶点协同设计，开发多靶点药物，利用在哮喘、特应性皮炎、COPD等疾病中存在串扰的多通路机制，双靶点抑制可阻断炎症正反馈循环，以康方生物AK139（全球首款IL-4Rα/ST2双抗）为例，同时阻断IL-4通路和IL-33/ST2通路，可覆盖Th2炎症的核心信号网络（临床前数据显示，其抑制炎症因子释放的效果显著优于单靶点抗体，且降低组织炎症细胞浸润的协同效应明确）。

数据来源：药智数据

机制深化：从“广谱阻断”到“选择性调控”

开发选择性IL-33抑制剂：针对IL-33的细胞因子功能而非核内功能，减少对正常生理的干扰。

调控SST2水平：通过增强内源性SST2的表达，间接抑制IL-33活性。

靶向IL-33释放机制：如抑制PTRF磷酸化，可控性调节IL-33的释放，避免过度免疫抑制。

适应症拓展：从COPD到其他呼吸系统疾病

原则上来讲，既然IL-33靶向药由于种种局限性在COPD领域推进缓慢，那么以其他呼吸系统疾病或其他疾病领域为突破口也不失为一个好的策略。

目前来看，IL-33用于非COPD适应症方向新药探索已初显成效，部分新药在前期临床阶段的有效性反馈良好，尤其是哮喘、特应性皮炎、肺纤维化等领域。

哮喘：据研究资料显示，IL-33在哮喘的2型炎症中作用明确，在度普利尤单抗已获批哮喘适应症的前提下，IL-33抑制剂可能成为新选择。事实上，IL-33靶向药领域中哮喘适应症的管线布局通常于COPD存在相当大的重合（如下表）。实际上哮喘也正是IL-33领域中适应症数量超COPD的存在，且哮喘适应症也常常是与COPD处于同步推进的状态。

数据来源：药智数据

更关键的是，IL-33靶点在哮喘适应症的有效性反馈明显，比如在Itepekimab一项关于哮喘控制的II期临床试验中，结果显示，与安慰剂相比，使用Itepekimab阻断白介素-33导致哮喘失控事件发生率明显降低（Itepekimab组22%、度普利尤单抗组为19%、安慰剂组41%、联合组为27%），并显著改善肺功能；由阿斯利康开发的Tozorakimab在嗜酸性哮喘患者的关键2期临床中，能显著降低43%的急性发作率，对IL-33水平高的患者约50%，并显著改善FEV1。

• 肺纤维化：IL-33促进成纤维细胞活化，可能参与肺纤维化病理，需探索其在此领域的应用，目前在研新药领域，仅有再生元依特吉单抗似乎有肺纤维化的适应症布局。

• 心血管：其实理论上，IL-33在心血管领域的作用应该较COPD更早发现，研究证明，IL-33/ST2L系统对心肌应激具有上调的作用，当受到生物应力刺激时，由心脏成纤维细胞合成的IL-33与细胞膜表面的ST2L结合形成复合物后，将激活信号传递至细胞内，保护心脏，减少梗塞面积，纤维化和细胞凋亡。但目前IL-33于心血管方面的应用却相对较少，仅有田边三菱的MT-2990有所涉及。
  

• 特应性皮炎：据资料显示，IL-33在AD炎症机制中起重要作用。当KC细胞产生过量的IL-33时，就会激活ST2+细胞（ILC2s和Bas）。IL-33刺激ILC2s分泌IL-5和IL-13，导致Eos细胞在皮损处聚集；同时刺激Bas产生IL-4，进一步促进ILC2s激活并产生更多的IL-5和IL-13。目前全球领域内，用于特应性皮炎的IL-33靶向药同样不少，其中最具代表意义有辉瑞的PF-07264660与迈威生物的9MW-1911。
  

结语：

IL-33与COPD的未来

确实，IL-33在COPD治疗领域接连遭遇的重大临床失败（特别是关键III期未达终点），无疑给其前景带来了巨大的挑战和不确定性，“前景渺茫”并非危言耸听。

但同时，一切不确定性的来源却出奇的统一就目前而言IL-33在COPD领域的，所有困难与失败的核心问题都归咎于COPD的高度异质性、IL-33信号通路的复杂性以及缺乏有效的预测性生物标志物，逻辑清晰明了。

这也就意味着，断言IL-33与COPD彻底“不适配”却也言之尚早，未来，随着通过创新的精准设计，比如精准识别出那些其疾病进程由IL-33驱动的COPD患者亚群，创建出更有意义的特异性标志物以及在其他呼吸系统疾病中寻求突破等，行业仍有向上发展的希望。

当然，创新必是一条充满挑战的道路，但反过来讲，其成功之后给行业发展带来的意义往往也更大，在精准医疗的时代，IL-33的故事在COPD领域，可能不是落幕，而是进入了一个需要更高分辨率“镜头”来审视的新篇章。

责任编辑：惜姌

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