有些疾病让人只能永远看着天，而有的疾病同样也只能永远让人看着地，这就是强直性脊柱炎。

关于强直性脊柱炎（AS）的痛点，除了晨起时那犹如被水泥浇筑般僵硬的脊柱外，这种慢性炎症性疾病像一场悄无声息的“骨骼侵蚀战”，从骶髂关节蔓延至脊柱，甚至波及髋、膝等外周关节，最终让患者陷入“身体逐渐石化”的困境。

而这种“不死的肿瘤”对病患生物质量的打击甚至比绝大多数绝症更令人绝望。

400万人终年直不起腰

严格意义上讲，强直性脊柱炎（Ankylosing Spondylitis，AS）是一种难治性慢性炎症性自身免疫病，主要侵犯骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及外周关节，可伴发关节外表现，严重者可发生脊柱畸形和强直，以骶髂关节及脊柱疼痛、僵直为主要症状。

图片来源：参考文献

数据来源：参考文献[1]

AS在世界各地分布广泛，不同种族和地区间的患病率差异较大。目前数据上看中国与意大利的患病率明显更高，意大利为0.37%、中国为0.3%。全国约有400万左右AS患者，其男女患病比例为2∶1~4∶1，发病年龄多为15~40岁，因此该病对我们劳动力的影响原则上大于很多绝症。

AS进展缓慢，病程长，且目前尚无彻底根治的方法，因此患者可带病生存多年，这就形成了AS患病率较高而发病率低的特点。据报道，AS的发病率为每年0.5～14/10万，且发病率基本稳定。

据统计，约有2/3的强直性脊柱炎患者会出现不同程度的全身多个关节病变，大约10%—30％[1]髋关节受累者最终会发生不同程度的骨坏死；95%的患者腰椎、骶髂、胸椎、颈椎等多处脊柱关节病变畸形等，出现弯腰下蹲受限、行走困难，丧失行动能力等。

图 中国强直性脊柱炎患病人数

来源：弗若斯特沙利文，药智咨询整理

总体上看，中国作为AS疾病的好发地区，其潜在病患群体与治疗市场巨大，且由于其疾病发展存在两大显著特点，其一是致残率高，患者如没能得到及时治疗或治疗不当，三年致残率约为45.5%，五年致残率高达70%以上；其二是起病隐匿，其初期症状多不典型，致使漏诊或误诊为一般腰痛疾病，据统计我国强直性脊柱炎误诊概率高达70%，平均误诊年限为4年，超过50%的强直性脊柱炎患者确诊时已经发展到中期。

因此，临床上改疾病类型，无论是治疗意愿、未来增长空间、治疗周期对新药研发企业的吸引力不可谓不小。

据智研咨询预测（见下图），2014至2022年，中国AS治疗药物市场规模从70.64亿元增至116.55亿元，年复合增长率达6.2%。

图 2014-2022年中国强直性脊柱炎治疗药物市场规模及产值

来源：智研咨询，药智咨询整理

基础研究，推动病因与发病机制完善

AS属于国际重大疑难病，其病因和发病机制尚不明确。目前，广受认可的AS发病机制包括遗传因素、免疫因素以及经典成骨通路的影响，各机制间相互联系，共同导致AS疾病进展。[2]

其中，遗传因素是AS最主要的致病因素，科学家认为与AS相关的基因是人白细胞抗原B27(HLA—B27)。HLA-B27在亚洲普通人群中的阳性率仅4%-8%，但AS患者的HLA-B27阳性率却高达达90%~95%。[3]

因此，从机制上看，关节炎多肽由HLA-B27向CD8+T淋巴细胞呈递，触发CD8+T淋巴细胞。内质网氨基肽酶1/2(Endoplasmic Reticulum Aminopeptidase1/2，ERAP1/2)的错误剪切会产生异常的多肽，导致HLA-B27游离重链和同源二聚体在细胞膜上循环，抗原呈递细胞将HLA-B27二聚体呈递给杀伤细胞免疫球蛋白样受体(Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors，KIR)和白细胞免疫球蛋白样受体，AS患者KIR3DL2+CD4+T淋巴细胞增殖，激活NK细胞和Th17细胞，IL-17产生增加，这些细胞主要分泌肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)和干扰素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)。IL-17与TNF-α或IFN-γ协同作用，刺激炎症因子的释放，影响骨结构，从而在AS的发生发展中发挥作用。

当然，除HLA-B27外，HLA-B07、HLA-B57、HLA-B51、HLA-B47、HLA-B40、HLA-B13等HLA-B等位基因与AS易感性也显著相关，且其它相关HLA分子可能使AS与其他疾病相关联。例如，HLADRB1*0103同为AS和克罗恩病(Crohn’s disease)的主要风险基因之一，与克罗恩病患者常并发AS相吻合。

非靶向药时代：传统治疗的多方局限

目前，AS尚无根治方法，治疗主要目的是缓解病患的症状和体征、最大程度恢复背部及关节使用功能，同时防止关节损伤和全身并发症，从而提高患者生活质量。

通常情况下，手术只适用于严重病例，如关节置换术或脊柱矫形术，但对于却大多数AS患者物理治疗（热疗、磁疗、按摩等）与药物治疗则是最主要的治疗方式。

在AS的药物治疗方面，目前主要分为非甾体抗炎药、糖皮质激素与抗风湿病类药物三大类。

• 非甾体抗炎药（NSAIDs），作为AS临床指南首推，其通过抑制环氧酶（COX）活性，减少前列腺素合成，从而改善脊柱或外周关节的症状，比如常见的布洛芬、双氯芬酸、蔡丁美酮、美洛昔康等，但原则上其仅能缓解症状，无法阻止骨破坏和疾病进展，且存在恶心呕吐、溃疡和出血等胃肠道不良反应和肾脏损害等不良反应。

• 糖皮质激素，主要针对急性虹膜睫状体炎等关节外症状，抗炎效果良好，但其严重的全身性副作用（如骨质疏松、代谢紊乱）限制了长期应用，在AS的长期治疗中价值小，指南明确建议避免系统性使用。
  

• 抗风湿病类药物，如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤等药物确实能一定程度上缓解病情，但仅在当患者对NSAID耐受性差，不能理想地控制病情，或当患者出现了外周关节炎时使用。
  

总而言之，AS的药物治疗情况局限性极大，现有治疗几乎清一色以“缓解症状”为目的，对患者的疾病发展，病因清楚几乎没有任何作用，因此，临床上迫切需要一系列能针对其发病机制，延缓疾病发生发展、甚至根治的特效药物。

靶向药时代：新的希望出现

随着全球基础医学水平的上涨，越来越多关于AS的发病机制得被层层揭晓。近年来，以生物制剂和靶向小分子药物为代表的靶向创新疗法陆续问世，推动AS的治疗逐步从症状控制转向靶向治疗。

从作用靶点来看，目前用于治疗AS的生物制剂主要包括TNF-α抑制剂（依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗等）和IL-17抑制剂（司库奇尤单抗、依奇珠单抗等），以及小分子药物JAK抑制剂（托法替布、乌帕替尼等）。

并且，《强直性脊柱炎长期管理专家共识》中指出，从卫生经济学角度，对于活动期患者，生物制剂较传统治疗如非甾体抗炎药（NSAIDs）、物理疗法等更经济、更有效。这也导致临床上AS患者对于靶向制剂的接受程度上涨，整体药物市场规模与研发热情也同样水涨船高。

三大靶点主导上市

据药智数据统计，目前全球已上市的AS治疗药物超过80个，其中AS创新生物制剂和小分子靶向药共35款，包括小分子制剂共18个，靶点包括PTGS1/2、JAK1/2/3等；生物制剂共17个，靶点包括IL17A、TNF-α等。

国内外进入临床阶段和已上市的AS治疗药物中，管线数量排名前十的靶点均为成熟靶点，产品管线均在临床I期以后，主要包括IL17A、PTGS1/2、JAK1、PTGS1。其中，IL17A靶点有6个产品上市，PTGS1/2靶点有5个产品上市，JAK1靶点有4个产品上市，PTGS1靶点有5个产品上市。

图 全球及中国AS治疗药物研发靶点排行TOP10

来源：药智数据，药智咨询整理

TNF-α、IL-17和JAK1是国内AS治疗创新药研发布局最集中的靶点。

• TNF-α抑制剂方面，目前国内市场多以仿制药为主，并无国产TNF-α抑制剂创新药上市，且整体市场趋于饱和，其高昂的开发成本和耐药及应答不足问题也阻碍了国内创新药的开发。截至目前，国内共7个阿达木单抗、4个依那西普、4个英夫利西单抗生物类似药上市。并且国内药企青睐TNF-α抑制剂生物类似药还有一个更重要的原因，即除AS外，该类型药物在其余自免疾病的应用也相对程度，市场空间更大（2023年TNF-α抑制剂中国市场总规模已达55亿元）。

• IL-17抑制剂方面，其主要通过直接阻断骨破坏关键通路，抑制病理性新骨形成，在延缓影像学进展方面更具优势，目前国产药品方面仅有恒瑞医药的夫那奇珠单抗和智翔金泰的赛立奇单抗。其中，赛立奇单抗通过双载体噬菌体平台技术稳定药物分子，延长疗效持续时间并降低给药频率，在药物依从性上具备优势。且人源化抗体结构也使其拥有比同类药更高的IL-17A亲和力，能更高效阻断IL-17A/IL-17R信号通路，强化骨破坏抑制效果。
  

• JAK抑制剂方面，作为靶向制剂中的小分子代表，通过口服给药便利性填补生物制剂的不足。其中艾玛昔替尼则通过引入特色药效团结构组合，更加精准作用于JAK1，对JAK2及JAK3的抑制作用明显更低，显著减少贫血、血小板减少等造血系统不良反应，利于长期用药。
  

新药丛生

AS创新药物研发进展

据药智数据统计，全球处于临床研究阶段的AS治疗药物研发管线共43条，其中中国有33条。国内外已有研发管线多集中在临床后期，已递交临床申请的管线共7个，临床III期管线共15个。

表 国内临床后期AS治疗药物

来源：药智数据，药智咨询整理

国内该领域中，进入临床后期的管线逐渐由TNF-α抑制剂向着更具趋势性的靶点发展，生物制剂方面为IL-17抑制剂，小分子制剂为JAK抑制剂。

其中，丽珠制药和鑫康合生物合作研发的LZM-012/XKH004是国产进展最快的IL-17A/F双抗，同时阻断两种促炎因子，其AS治疗临床III期实验成功达到临床终点，显示出同类最佳的治疗潜力，在安全性上与已上市的同类药物不良事件发生率相当。

技术+市场

AS未来趋势明显

技术趋势：

以TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂和JAK1抑制剂为代表的靶向药物正逐步取代传统非甾体抗炎药（NSAIDs），逐步成为AS的核心治疗手段。

生物制剂方面，相比TNF-α抑制剂，IL-17抑制剂除抗炎镇痛作用外，还可抑制新骨形成，显著改善长期预后，使得IL-17成为目前国内企业布局最多的AS治疗药物靶点，国产药物通过人源化抗体设计、IL-17A/F双抗等技术优化提升疗效和安全性，目前已有多条国产药物管线上市和进入临床后期，预计IL-17抑制剂未来将会是AS治疗药物的主要研发方向。

小分子靶向药物方面，JAK1抑制剂具备口服便利性，利于AS患者长期治疗，且上市和在研药物已克服传统JAK靶向药选择性不足的缺陷，已有管线上市和进入临床后期，未来JAK1抑制剂将在AS治疗领域占据更重要的地位。

市场趋势：

近期国产AS创新治疗药物密集获批，标志着中国药企从生物类似药向原研创新的跨越。国产药物通过人源化抗体设计等技术优化提升疗效和安全性、同时大幅降低治疗成本，双特异性抗体等前沿方向也为攻克难治性AS提供新路径。未来随着更多国产药物上市，AS靶向治疗药物领域将在逐步实现国产替代的同时，渗透率进一步提升，市场规模不断增长。

仿制药方面，目前TNF-α抑制剂仿制药市场因国产低价竞争趋于饱和，已倒逼原研药降价，提升了TNF-α抑制剂的药物可及性，推动市场发展；随着IL-17等靶点药物专利到期，相关生物类似药和小分子仿制药研发或将加速布局。政策驱动下，医保集采持续压低价格，更广泛地提升AS治疗药物可及性。

小结

强直性脊柱炎作为一种难治性自身免疫病，全球患者超400万，致残率高且治疗需求迫切。传统药物（NSAIDs等）仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。

近年来，TNF-α、IL-17、JAK抑制剂等靶向生物制剂逐步成为核心疗法。国产IL-17、JAK抑制剂创新药凭借技术突破打破进口垄断，国产TNF-α仿制药通过低价竞争倒逼原研药降价，推动药物可及性提升。

未来AS治疗将向靶向化、普惠化发展。

参考文献：

1.吴珊珊,段振华. 强直性脊柱炎流行病学研究进展[J]. 安徽医科大学学报,2013,48(8):988-992.

2.张曙琼, 邵粉丽, 孙洋. 强直性脊柱炎发病机制及药物调控研究进展. 中国药理学通报, 2022, 38(12): 1761-1766.

3.Mahmoudi, M., Aslani, S., Nicknam, M. H., Karami, J., & Jamshidi, A. R. (2017). New insights toward the pathogenesis of ankylosing spondylitis; genetic variations and epigenetic modifications. Modern rheumatology, 27(2), 198–209.

责任编辑：惜姌

声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。