2025年3月11日，Arvinas和辉瑞共同宣布了ARV-471的3期VERITAC-2临床试验结果，结果显示其虽在ESR1突变中发挥了非常不错的疗效，但对于ESR1野生型患者却败下阵来。

2025年6月2日，ARV-471在2025年ASCO大会上首次公布了其临床Ⅲ期的详细报告，进一步验证了其在ESR1突变的有效性与安全性，显著优于氟维司群（标准疗法）。

2025年6月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）就收到了ARV-471的上市申请，用于治疗既往接受过内分泌治疗的“ER阳性/HER2阴性、ESR1突变”的晚期或转移性乳腺癌患者，标志着PROTAC这一创新疗法成功走出了临床阶段。

20年来，PROTAC这个备受关注的创新药技术，有过被追捧的日子，也有过被看低的时候，如今首款PROTAC的上市已然在即，ARV-471仍是ESR1突变乳腺癌领域全面超越传统疗法的里程碑产品，有望在未来继续重塑整个乳腺癌治疗格局！

为什么

PROTAC能超越传统疗法？

乳腺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤，根据其致病基因类型大致分为四种，即Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型与三阴型，其中雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌占比最高（70%左右），理论上应是乳腺癌中最大的细分市场。

数据来源：公开数据整理

同时，由于ER阳性乳腺癌对激素的严格依赖，临床上HER-2单抗、PD-1单抗等热门新药的整体效果不佳，指南中建议的治疗药物主要为常规内分泌药物与CDK4/6抑制剂两大类。

其中，能直接抑制ER信号通路的疗法又可细分为三类，即芳香化酶抑制剂，选择性ER调节剂和选择性ER下调剂。

• 芳香化酶抑制剂：可阻断雄激素转化为雌激素，将抑制绝经后女性体内90%以上残留的雌激素。代表药物有来曲唑、依西美坦等。

• 选择性ER调节剂通过与雌激素受体形成稳定的复合物，从而使肿瘤细胞的生长受到抑制。代表药物有他莫昔芬（TAM）、托瑞米芬。
  

• 选择性ER下调剂（SERDS）则是通过下调ER水平和活性，全面抑制ER信号通路，代表药物为氟维司群。
  

更关键的是，这几类药物对于初治型患者的疗效相对显著，Luminal A型5年生存率接近95.0%、Luminal B型5年生存率接近了77.5%，因此对于该类患者而言，其临床需求重点已不再局限于“无药可用”，反而是如何进一步提高该疾病乳腺癌的生存周期，即将5年生存率指标提升至10年生存率。而这其中首先需要解决的就是上述药物后续的耐药性问题。

而近年来，随着生物技术的发展，多个新型ER靶点药物涌现，其中备受追捧的PROTAC技术在ER+乳腺癌领域展现出无限的治疗潜力，就为解决ER+乳腺癌耐药难题提供了一种全新的思路。

三大优势

奠定PROTAC的独特性

原则上来讲，PROTAC就像是“房产中介”，其一端与目标蛋白结合，另一端与细胞内的E3泛素连接酶结合，将一个个需要“出售房产”肿瘤细胞打上标记，然后蛋白酶体就会将这些被标记的蛋白分解掉（买下来）。

其与传统内分泌治疗相比，在机制上实现了三大突破：

• 首先，与传统小分子抑制剂基于“占据驱动”的作用机制不同，PROTAC遵循“事件驱动”机制，与靶蛋白的结合也并不局限于占据蛋白的“结合口袋”，理论上，只要与靶蛋白任意部位结合，便能实现整个靶蛋白的降解，而非单纯抑制其功能。

• 其次，在常规小分子抑制剂治疗过程中，当靶蛋白发生突变时，可能导致小分子与靶蛋白的结合受阻，进而产生对突变体的耐药性，而PROTAC与靶蛋白的结合不受此类突变影响，因此其在应对小分子耐药性方面具备显著优势。
  

• 最后，不同于传统小分子抑制剂的剂量依赖性，PROTAC可以在引发蛋白降解后即从复合物中分离，并进入下一个催化循环，理论上可在较低浓度下实现大部分靶蛋白的降解，药物作用效率高，有望延长药物作用时间。在ARV-471一项Ib期联合哌柏西利研究中，其ESR1突变亚组中位PFS达13.7个月，反应持续时间14.6个月。
  

从这方面来看，PROTAC已不仅仅是一款创新药种类，更像是一项可组合的技术，将重新定义耐药性乳腺癌治疗。

自证之路

ARV-471迈入上市之路

作为临床进度最快的PROTAC产品，ARV-471背负的既有医药产业对PROTAC技术的期待，也有众多ESR1突变耐药乳腺癌的希望。

在其关键的VERITAC-2三期临床试验中，Vepdegestrant展现出令人振奋的疗效数据。这项涉及全球25个国家、624名患者的开放标签研究，专门针对曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后仍进展的难治性患者。

实验中，270名携带ESR1突变的患者中，对比了ARV-471与氟维司群的临床有效性与安全性，结果显示ARV-471的多项数据均明显优于后者。

ARV-471 VS 氟维司群的III期临床效据

数据来源：公开数据整理

其中，ARV-471的中位无进展生存期（PFS）达5个月，显著优于氟维司群对照组的2.1个月，将疾病进展或死亡风险降低43%；实验组客观缓解率（ORR）达18.6%，是对照组的4倍多（4.0%）；临床获益率（CBR）达42.1%，同样显著高于对照组的20.2%。

安全性方面，Vepdegestrant表现出良好的耐受性。最常见的不良反应为疲劳（26.6%）、转氨酶升高（14.4%）等，大多为1-2级。仅2.9%患者因不良反应停药，这一数据与对照组相当（0.7%）。

综合而言，ARV-471最大意义并非替代部分临床疗法，而是破解了ESR1突变耐药困境，满足其迫切的临床需求。

纷至沓来

乳腺癌PROTAC继续进军

在乳腺癌领域中，当初ARV-471是第一个进入临床期研发阶段的PROTAC药物，如今去其多半又是第一个获批上市的PROTAC药物，它的问世，犹如一块投入平静湖面的巨石，在乳腺癌治疗领域激起了层层涟漪，产生了深远且广泛的影响。

更关键的是，在ARV-471仍有众多PROTAC创新疗法还在积极推进中。

部分乳腺癌PROTAC管线与临床阶段

数据来源：药智数据、药智咨询整理

其中，继ARV-471之后，乳腺癌PROTAC领域几乎被中国药企所占领，恒瑞医药、海创医药与冰洲石生物正是其中显著代表。

恒瑞医药：HRS-1358

HRS-1358是恒瑞医药自研的一款ER靶点PROTAC新药，其能够强效且高选择性地降解ER，抑制ER转录活性及下游信号，进而抑制肿瘤细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。其也是严格对标ARV-471的一款PROTAC产品。

图注：左为ARV-471结构式；右为预估HRS-1358的结构式

图片来源：Innodrugs

2022年11月，该药首次获批开展临床试验。

2024年7月，HRS-1358获批开启了与新型高选择性CDK4/6抑制剂羟乙磺酸达尔西利片的联合临床试验。

2024年10月，HRS-1358获批开启了联合HRS-2189（选择性CDK4抑制剂）和HRS-6209用于恶性肿瘤的治疗。

目前，该药已处于临床I/Ⅱ期阶段，整体进度略低于其另一款AR靶点PROTAC新药HRS-5041，截至2024年，HRS-1358相关项目累计投入研发费用已超过7300万元。

冰洲石生物：AC682/AC699

作为国内少数专注PROTAC技术的创新企业，成立于国内创新药开始萌芽的2015年，诞生之初就聚焦于“AI+医药研发”方向，旨在使用AI技术赋能的药物研发环节包括靶点发现、苗头化合物识别和验证、先导化合物的识别、优化和临床选择，是一家典型的医药研发型企业。

在PROTAC技术方向，冰洲石生物一共有4款PROTAC管线进入了临床，其分别是AC0699、AC0682，AC0176，AC0676，其中AC0699与AC0682为靶向ER，AC0176为靶向AR，AC0676则是靶向BTK。

图片来源：冰洲石生物官网

目前，AC0699与AC0682作为ERα嵌合降解剂，正处于I期临床试验中。2024年6月，ASCO大会上AC699单药治疗晚期或转移性乳腺癌患者的I期研究初步结果得以公布，其客观缓解率（ORR）为21%，其中ESR1突变患者的ORR达到了50%。被投资者认为具有成为领域内BIC药物的潜力。

而根据其过往与Evommune进行人工智能药物研发合作的经历来看，其根本上是一家兼具自主研发与技术服务商的多维角色，至少短期内其管线后续发展（如临床后期研究、商业化）都不太可能独自承担，此次PROTAC的成药性验证，对其而言或许也不失为开拓License-out的大好机会。

海创医药：HP-518/HP-568

海创医药作为国内拥有PROTAC靶向蛋白降解技术平台的优质Biotech企业，其自2016年起开始建设PROTAC技术平台，在多个肿瘤靶点进行PROTAC新药开发，目前一共拥有两款临床阶段的PROTAC产品，分别是靶向“AR”的HP-518与靶向“ER”的HP-568。

图片来源：海创医药官网

HP518作为中国首款进入临床阶段的口服AR PROTAC在研药物，具有解决AR突变前列腺癌耐药性的潜力。在早期动物实验中，其对野生型AR及恩扎卢胺耐药的变异AR都有很高的降解活性，开发的主要适应症方向为前列腺癌与乳腺癌。目前，该药的I期临床试验在澳大利亚开展，用于AR阳性三阴乳腺癌并获美国FDA授予快速通道认定。

HP568作为海创医药新的一款靶向ER的PROTAC药物，拟与HP518形成差异化竞争，用于治疗雌激素受体阳性和人表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌（ER+/HER2-晚期乳腺癌）。早期临床前研究结果显示，HP568通过特异性催化ERα发生蛋白酶体依赖的快速降解发挥其抗增殖活性，HP568对ERα野生型（wild-type,WT）蛋白和临床常见的ERα突变蛋白均具有极强的降解活性。目前，该药已进入临床I期阶段。

当然，PROTAC技术的布局方向绝不局限于乳腺癌领域，在其他肿瘤、免疫和炎症性疾病中，其也拥有不俗的实力，其整体进度反而略优于乳腺癌，比如：

• 百济神州靶向BTK的BGB-16673，已于2025年2月启动了治疗BTK和BCL-2经治CLL的3期研究，是目前全球PROTAC在研管线中仅次于ARV-471的存在。

• 赛诺菲靶向IRAK4的KT-474目前已处于2期临床开发阶段，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）。
  

• Nurix靶向BTK的NX-5948，目前也已处于1b/2期临床开发阶段，拟用于治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症。
  

总体来看，目前PROTAC领域中进入临床阶段的在研管线靶点超过10个，AR与BTK是目前整体最快的两个靶点，同时也是新药布局最高的靶点领域之一，而目前受ARV-471上市申请的事件影响，其成药性验证成功无异于是一剂PROTAC领域的强心针，有望为后续诸多管线带来更多的目光，尤其是资本。

展望

PROTAC能否继续进阶

尽管短期来看PROTAC技术的前景似乎一片光明，尤其是如今首款PROTAC产品的成药性验证成功，但其实PROTAC作为一项新兴技术疗法，背后仍有诸多挑战需要面临，比如：

• 生物利用度难题：口服PROTAC分子需要克服细胞膜屏障，确保有效细胞内递送。

• 组织特异性局限：目前PROTAC依赖的E3连接酶（如CRBN和VHL）在全身广泛表达，可能带来脱靶风险。
  

• 剂量效应复杂性：与传统药物不同，PROTAC可能呈现“钩状效应”，与剂量非线性关系，这既是优点也是缺点。
  

• 疗效有限：当前研究中，ESR1突变患者的中位PFS为5个月，但仅比氟维司群对照组的数据高2月，临床替代意义不那么明显，仍有巨大的提升空间。
  

对此，医药研究者正在积极探寻PROTAC的进阶疗法，包括开发新型E3连接酶配体以提高组织特异性、采用抗体偶联降解剂（DAC）技术实现精准递送、无连接子PROTAC、RIPTAC、PROTAB等等。

以抗体偶联降解剂（DAC）为例，其是将靶向蛋白降解剂与单克隆抗体通过连接子偶联起来的新分子模式。与传统ADC产品有着相似的结构与作用机制，唯一的不同就是有效载荷从细胞毒性药物变成了PROTAC。

而DAC新分子之所以被称为PROTAC的进阶疗法，其主要由于其兼具了PROTAC的催化特性与ADC的组织特异性，原则上DAC能在较低剂量下实现有效地降解目标蛋白，既克服了靶向降解剂靶向性不足，也克服了ADC的高毒药物的毒性局限性，更关键的是其还拥有了耐药性回避与更广泛的适用性。

事实上，近年来已有不少企业开始布局这一创新技术疗法，但整体进展缓慢且失败率较高，比如艾伯维的ABBV-787，而其发展缓慢的原因则主要受限于PROTAC领域本身的发展未得到临床充分验证。而目前，随着首款PROTAC分子成功走出临床，后续基础技术领域的研究深入，DAC发展或许有望进一步提速。

小结

总结而言，ARV-471的上市标志着PROTAC技术从实验室走向临床的里程碑，为ER+乳腺癌患者，尤其是ESR1突变耐药群体提供了突破性的治疗选择。

尽管其疗效（中位PFS 5个月）的数据并未达到跨越性增长，但通过‌催化降解ER蛋白‌的机制革新，PROTAC已证明其解决耐药性难题的独特价值。

未来，随着中国药企（如恒瑞的HRS-1358、冰洲石的AC699）加速布局，以及‌DAC技术‌对组织特异性的优化，PROTAC有望进一步稳固其“耐药后线疗法”的基石地位，并逐步向一线治疗逐步前行，甚至是在全肿瘤领域中全面开花。

当然，作为创新疗法的一员，其辽阔未来的另一面也是其面临的巨大挑战，比如生物利用度困难与组织特异性局限等问题，未来，希望在基础研究水平上涨的助力之下，PROTAC能成为下一个十年乳腺癌“去耐药化”的核心驱动力，最终实现从“延长生存”到“功能性治愈”的愿景。

责任编辑：惜姌

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