PCSK9抑制剂迎战他汀,降脂新时代来了!

导读:小分子PCSK9抑制剂会更有竞争力吗?

近日,默沙东披露了PCSK9抑制剂MK-0616治疗成人高胆固醇血症患者的 2b 期临床试验的积极结果。结果显示,4个剂量组(6mg,12mg,18mg,30mg)治疗8周后LDL-C的降低幅度从41.2%至 60.9 %,且临床耐受性表现良好。基于此,默沙东计划于今年下半年启动 III 期关键研究。


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图片来源:默沙东官网


MK-0616是一款三环、口服可利用的小分子PCSK9抑制剂。PCSK9领域,此前已有两款单抗和一款siRNA疗法获批上市,而口服小分子PCSK9抑制剂在可及性和成本方面具有优势,有望进一步冲击由他汀类药物把持的降胆药物市场。


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降脂新希望——PCSK9抑制剂


心血管疾病(CVD)是全球第一大致死疾病,约占全球死亡总人数的 30% 。其中动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)又是导致死亡的主要原因。ASCVD的发生涉及多个风险因素,以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)或胆固醇升高为特点的血脂异常是重要危险因素,降低LDL-c水平,可显著减少ASCVD的发病及死亡危险。


目前,他汀类药物是血脂控制的一线临床药物,该类药物通过阻断胆固醇合成,实现强效的降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)。作为该类药物BIC的阿托伐他汀(立普妥)曾多年霸占药王宝座,截至目前全球累计销售额约2000亿美元。


然而,他汀类药物治疗与不良副作用相关,包括他汀类药物相关肌肉症状、肝毒性、发生2型糖尿病的可能性和出血性卒中风险。此外,约50%使用他汀类药物的个体无法将其LDL-C水平降低至预期水平。


近年来,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9) 抑制剂为各类难治性高胆固醇血症患者的治疗和极高危ASCVD患者的血脂管理提供了新的希望。


与他汀类阻断胆固醇合成不同,PCSK9抑制剂通过降解LDL-C来调控血脂。


2007年,安进科学家首次披露其解析PCSK9的晶体结构,并证实PCSK9可通过与低密度脂蛋白受体的紧密结合发挥作用。随后再生元科学家开发的REGN727/SAR236553(阿利西尤单抗)也很快披露早期临床数据。


数据显示,PCSK9单抗单药治疗可使 LDL-C 水平降低50-55%,在他汀类药物不耐受的患者中报告了相似的降低;与其他降脂治疗(如他汀类药物或依折麦布)联用可进一步适度降低 LDL-C 水平。


PCSK9抑制剂为降低LDL-C提供了全新的治疗模式,被视为继他汀类之后血脂调节药领域的重大进步。


挑战他汀地位,10亿美元品种已诞生


目前,全球共上市3款PCSK9抑制剂,包括两款单抗及一款小核酸药物。


表1. 全球已上市的PCSK9抑制剂

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数据来源:药智全球药物数据库


依洛尤单抗(Evolocumab)由安进/安斯泰来开发,2015年3月首次在日本获批,7月在欧洲获批,用于遗传性高胆固醇血症的患者或高危ASCVD患者,尤其是对他汀类药物不耐受或对高强度他汀类药物反应不佳的患者。


阿利西尤单抗(Alirocumab)由再生元/赛诺菲开发,由于赛诺菲使用了一张优先审评券,该药于2015年7月被美国FDA批准上市,早于安进的依洛尤单抗,两款单抗获批适应症相似。


2021年,依洛尤单抗销售收入11.17 亿美元,率先迈入重磅炸弹药物行列。2022年销售额继续增长,达到 12.96 亿美元。再生元/赛诺菲的阿利西尤单抗2022 实现营收4.67 亿美元,销售额和增长速度都不及依洛尤单抗。


这两款单抗用药方式均为每两周皮下注射一次,对于需要长期用药的慢病患者来说,给药便利性受到挑战。


而Alnylam/诺华开发的Inclisiran (Leqvio)可实现长效给药(前 3 个月完成 2 次注射后,每半年打一针),降低了患者的用药频率,可极大提高患者用药便利性。


Inclisiran是Alnylam基于其递送系统GalNAc研发设计的一款靶向PCSK9的siRNA 基因疗法 ,于2020年12月在欧盟首次获批,用于治疗成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族性)或混合型血脂异常。


凭借优异的临床优势,Inclisiran在2022 年销售额为 1.12 亿美元。诺华认为Inclisiran 与沙库巴曲+缬沙坦(Entresto)放量速度基本一致,而后者 2022 全年销售额已达 46.44 亿美元,有望成为诺华的下一个核心增长点。


在中国,依洛尤单抗和阿利西尤单抗先后于2018、2019年获批上市,Inclisiran也于2022年年底提交了上市申请,并且早在2021年就通过博鳌乐城先进医疗示范区的相关政策,在海南省多家医院提前被患者使用。


口服PCSK9抑制剂展现潜力


随着这三款新药上市,全球PCSK9抑制剂开发热度空前高涨。根据药智全球药物数据库,全球在研的PCSK9抑制剂药物有40多款,包括抗体、小干扰RNA(SiRNA)、口服的反义寡核苷酸(ASO)、基因编辑、多肽类小分子和疫苗等多种药物形式。


表2. 临床阶段的PCSK9抑制剂(部分)

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数据来源:药智全球药物数据库


血脂控制是一个长期的过程,对于患者来说给药便利性至关重要。已上市的三款PCSK9抑制剂均为皮下注射型,使用多有不便,在口服给药且性价比极高的他汀药物面前竞争力有限。故开发新型口服PCSK9抑制剂成为热点。


截至目前,全球已有多款口服的PCSK9抑制剂进入临床阶段,进展较快的包括默沙东的MK-0616、诺和诺德的NN-6435、阿斯利康的AZD-8233,以及西威埃医药CVI-LM001等。


MK-0616是由默沙东研发的一款口服剂型的PCSK9抑制剂,是一种可通过消化道吸收的合成小分子环状肽类,可阻断PCSK9和LDL-R的结合。几天前默沙东刚公布了 2b 期临床试验积极结果,即文章开头部分所述。


NN-6435(NNC0385-0434)是另一种小分子多肽PCSK9抑制剂,由诺和诺德开发,目前正在全球开展1期和2期临床试验。 


AZD8233(ION-863633)是 AstraZeneca/ Ionis 开发的一款的可口服的反义寡核苷酸 (ASO),可有效靶向肝细胞中的 PCSK9 mRNA,防止 PCSK9 的合成。其皮下给药剂型正处于 II 期临床阶段,口服给药剂型也在开发中。


近年来国内药企的PCSK9项目也进展迅速。在单抗方面,进展最快的是信达生物的托莱西单抗,已于2022年6月向CDE提交上市申请。此外,君实生物的昂戈瑞西单抗(JS-002)、恒瑞医药的recaticimab(SHR-1209)以及康方生物/东瑞制药伊努西单抗(AK102)都已处于3期临床。


在小分子PCSK9抑制剂方面,西威埃医药的口服CVI-LM001和中科院上海药物研究所的DC371739进展较快。


结语


目前已上市的PCSK9抑制剂证明了该靶点在降脂方面的优势,为难治高脂血症和家族性高胆固醇血症带来了治疗希望。但由于价格和临床可及性等因素,并未得到临床广泛使用。


小分子PCSK9抑制剂具有稳定性好、生产成本更低、患者依从性高等优点,如果能顺利获批上市,或将进一步扩大PCSK9抑制剂使用范围,改变降脂药物市场格局。


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责任编辑:琉璃


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