近年以来，我国制剂开发不断取得新的突破，但制剂从开发到工艺落地仍是一个极其漫长且艰难的过程，涉及的各个阶段及部门工作中需求解决问题颇多，为何设计环节强调贯彻以终为始的思想理念？工艺的可放大性、生产性又如何保证？制剂转移过程中为何还要特别注意“非结构性数据”等等。

博腾股份小分子事业部制剂研发高级总监赵英超先生此前在作“创新药的制剂开发策略与工艺落地难点”主题报告时，以切身实践经验，从QbD框架下的制剂研发流程、制剂早期的处方和供应开发、制剂后期开发的稳健研究与制剂技术转移过程中诸多问题等方面，深入浅出地给出了相关答案。

01 QbD框架下的制剂研发流程

制剂开发，不得不提的是QbD框架下的制剂研发流程。QbD，即质量源于设计，是生产质量一致的高价值产品（比如药品）的重要方法；ICHQ8将其定义为以完善的科学和质量风险管理为基础，按照预设的目标，强调对产品和工艺过程的理解以及工艺控制的一个系统性的研究方法。

且随着QbD研究方法的提出，制剂研发从总体药品研发、生产工艺、工艺控制、产品质量标准、控制策略、生命周期等方面的研究方法思路发生了转变。

不同的研究方法比较

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QbD的框架结构与制剂开发的流程

QbD理念的不断发展及深入渗透，ICHQ8、Q9和Q10，以及近年新增的Q12和Q14从制剂开发、质量风险管理和质量体系三方面入手，形成一个完整QbD结构框架。以数据驱动、基于风险、通过多种手段及方法识别变异源，制定不同的设计空间，进而制定风险控制策略，保证产品开发时的安全、有效、质量可控。

QbD的结构框架

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此外，QbD流程结合企业整体的质量管理体系，能保证产品开发更加稳定地运行，并进行持续优化改进，以保障产品的安全性、有效性。

而在ICHQ8制剂开发规定的流程中，涉及目标产品质量概况（QTPP）、关键质量属性（CQAs）、风险评估、控制策略和生命周期管理等6个阶段。其中每个阶段涉及的工作量多且杂，此时，QbD框架下的制剂开发流程就起到了化繁为简的作用，明确了干什么、产出目标是什么、数据是什么，进而汇总管理，起到知识管理的作用。

QbD框架下的制剂开发流程

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在对QbD框架下的制剂开发流程制剂开发早期与后期阶段研究开发进行对比发现。早期研究是一个快速的研究，更注重安全性；后期研究则是在安全性的基础上，注重有效性。

早期与后期阶段研究对比

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02  制剂早期与后期研究思路与方法

制剂早期的处方和工艺开发

早期制剂开发包括临床前研究、INDenabling研究和IND/1期研究三个阶段。

早期制剂开发，可被认为是化合物（原料药，DS）到制剂（DP）的一个过渡阶段；药物性质的不同，具体开发思路不同，因此当拿到一个化合物后，需根据药物性质，包括API的理化性质（溶解度、稳定性），临床需求（给药途径、给药方式、给药体积等）进行多方面的筛选与评估，并补充完善所需但欠缺的信息及数据。

早期制剂开发思路

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制剂后期开发的稳健研究

后期制剂开发需要瞄准产品上市，是可生产的，而且是稳定生产的。主要涉及后期制剂工艺开发流程，DOE和历史数据建模方法，控制策略–稳健性三方面工作。

后期制剂工艺开发流程覆盖2期临床研究、3期临床研究、药品注册申报和上市、生命周期管理；涉及很多工艺评估，包括工艺设计、工艺确认/验证，以及持续工艺确认三个阶段。

那么如何确定工艺好不好，稳不稳定？就需思考对处方稳健性问题、生产工艺选择问题、分析方法、质量标准和稳定性问题等后期制剂开发的常见问题进行思考。

后期制剂开发的常见问题

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对此，建议一是在早期制剂研发选择和开发稳健性良好的处方，工艺，在临床样品生产中确认可接受的工艺能力；二是利用AQbD、基于风险和数据的方式开发分析方法，制定合理的质量标准。

此外，就处方/工艺稳健性研究给出了思路主要有通过试验设计，以及历史数据建模的方法帮助评估制剂工艺研究的稳定性。

处方/工艺稳健性研究方法

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03 制剂技术转移

工艺研究完成后，进入技术转移。技术转移类型包括从研发到生产、产地转移，以及公司内外部之间的技术转移。

制剂技术转移路径

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由于技术转移是一个非常复杂的过程，涉及多个跨部门合作；因此，技术转移过程中存在很多注意事项：

1.关注隐性知识，旨在确定并记录转出方现场的操作人员、主管和专家对每个单元操作的隐性知识；

2.技术风险评估，审核开发和工艺数据——审核产品开发和工艺数据的变更历史，以了解关键变更（如原材料供应商/设备变更）对性能的潜在影响。确保提议的工艺变更或产品转移不会重新产生先前解决的问题；更新风险评估——应收集单元操作的所有问题。

技术转移时通常会涉及批量放大，生产工艺是与生产的批量相关联的，由于在小试、中试与商业生产间还可能存在着所用工艺设备类型、构造、物料、控制方法等方面的差异造成工艺放大过程通常会出现并不期望的问题，统称为工艺放大问题。

工艺放大事实上是基于相似性与物料当属性进行放大，一般需考虑以下因素：

1.目的：工艺放大的目的是暴露、发现与解决在大生产中可能发现的问题；

2.采用逐级放大：根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模（制剂规格、临床需求量、生产设备能力等）之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究；

3.一致：放大研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原理等均应与大生产一致，且最终中试的批量至少应为工业化生产规模的1/10以上；

4.控制策略：结合对工艺的了解，对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤进行重点研究，以确定适合商业化生产的工艺参数；

5.以终为始：从前期的实验室初期研究开始，一直到中试、大生产，自始至终尽量站在未来产业化的角度，进行处方和工艺的设计和研究。

04 小结

制剂开发是一个不断探索和完善的过程，将伴随药物研发的整个生命周期。随着各研发阶段策略及投入程度的变化，制剂工艺研发的策略与工艺落地点阶段性把握显得越来越重要；

尤其在中国新药审批步入ICH标准、注射剂一致性评价已正式启动的大背景下。新药研发企业和人员都做出了很大的努力和贡献，在此过程中也遇到了一些问题需要探讨交流。

在本期直播课程中，观众也提出了很多问题，讲师赵英超进行了详细解答：

Q1:创新药一般是用原料药做毒理吗？

毒理批次是在早期研究中很重要的部分，并且是支持进入临床阶段重要的数据支撑，针对不同的剂型会有一些差异。

如果是普通的口服固体制剂，通常是用原料药进行毒理研究，如果需要将API做成ASD，需要用ASD进行研究。假设是一些注射或者眼科用药，通常是将其制备成制剂进行毒理研究。

Q2:如果新药一开始就选择最简单的制剂类型

，会不会导致竞品做成差异化的产品？

整体上说需要考虑的方面比较多，比如公司目前管线进度、该品种上市时间要求，资金情况、市场上其他的相同领域竞争对手，还涉及药品生命周期管理的问题。

对于不同的公司会有不同的策略和时间进度。通常说，此时不是很确认是否该化合物能否通过临床的POC阶段，核心是要快速推进临床。

因此在前期剂型考虑的时候首选普通的剂型，这样开发的时间相对于复杂剂型更短，成本也更低。

在考虑患者顺应性和生物利用度的情况下，剂型的选择顺序是普通的口服制剂，如速释的胶囊、片剂。

当数据表明能够达到预期设计以及关键临床可能结果较好的时候，就具备了将新药推上市场的条件，可以率先抢占市场先机，获取市场收益，继续支持研发投入。

除非有些特殊情况，使得PCC存在一定的问题，需要从制剂的手段进行处理，这时会进行一些复杂制剂的使用，首要目的是将药物推上市场，而非为差异化而设计成复杂制剂建立技术壁垒。

从另一个角度考虑是产品生命周期管理的方式，比如常常拿来做例子的利培酮，先是新化合物通过普通的片剂上市，然后做成口崩片，紧接着作为注射微球复杂制剂上市，在化合物专利到期的情况下，通过不同的制剂形式延长了产品的生命周期。

Q3:原料药晶型研究，该考虑些什么？

1)多晶型情况

审评及注册资料会关注多晶型情况，及判断是否为单一晶型或水合物。

API生产的结晶工艺:辅助重结晶的溶剂条件、工艺条件筛选，具备放大可行性,避免产生溶剂化物或混晶，另外重结晶会影响原料药最终的杂质谱。

2)晶型稳定性

API加速及长期稳定性过程中，一般考虑监测晶型稳定性情况。同时，晶型不同稳定性，化学稳定性可能也存在差异。

制剂工艺过程，以及制剂产品的加速及长期稳定性中，监测API在制剂中的晶型稳定性，确保贮藏期内产品质量稳定可靠。

3)溶解度和生物利用度

原料药的晶型不同，溶解度可能存在一定的差异，对于溶解度限制型的化合物，不同晶型的口服生物利用度可能存在差异。

4)制剂的工艺特性

晶型的形态，粒径分布，熔点，引湿性等，对下游的制剂工艺具有影响(例如剂型的选择，片剂中的载药限，可压性，粘冲特性，溶出度，化学稳定性等)

5)专利保护

在药物的原料药专利类型中，除化合物通式结构和具体结构外，衍生物包括盐型，晶型，水合物等需要申请专利保护。一方面延长化合物的专利期限，一方面避免其他人申请该晶型的专利，导致权益纠纷。

6)新药开发晶型策略

根据项目进度紧急情况、风险评估情况，确立临床前的晶型盐筛研究策略。包括同API工艺规模，批次批量，与毒理研究批，制剂桥接的关系等。

Q4:制剂晶型研究，有哪些注意事项？

在原料药对于晶型的研究基础上，制剂考虑的角度主要是在两个主要方面，对于溶解度和生物利用度的影响；对于制剂工艺选择和稳定性的影响。

首先，对于溶解度和生物利用度的影响，原料药的晶型不同，溶解度可能存在一定的差异，对于溶解度限制型的化合物，不同晶型的口服生物利用度可能存在差异。此时，有时需要进行增溶的处理，主要是通过常用的如微粉化、变成无定形、包合、加入表活，乳化等手段，使得体系变成高能态或者提高体系的可润湿性，此时需要关注高能态的稳定时间能持续多久，提高润湿性的情况下，稳定性如何。否则就算当时达到了目的，但是不能稳定一段时间，后续还是会影响药物在体内的暴露量。

其次，关注晶型和晶癖，晶型是晶体内部分子排列方式，以熔化热值表示；而晶癖是晶体的展现形式，以三维尺寸和表面形态表示。同样的晶型可以具有不同的晶癖；而晶癖相同可以具有完全不同的晶型；结晶条件可以同时改变晶型和晶癖。

对于制剂工艺过程而言，晶癖的影响会更大一些，比如影响粉体流动性进而影响混合或者含量均匀度，比如长针状、片状结晶流动性差，树状晶体不易滑动，长宽比小于5的话流动性比较好。另外也会影响可压性，导致生产过程中发现顶裂、层裂等现象，比如板状结晶由于回复弹性高易裂片，杆状晶体的压缩物硬度低等。

制剂的工艺过程常常通过物理手段进行，还需要考虑外界给到的能量是否影响晶型的转变，通常要研究在单元操作前后药物的晶型是否有变化，比如粉碎前后、湿法/干法制粒前后、压片前后药物的晶型是否有变化，从而确保制剂的工艺不会对药物晶型产生影响从而改变药物溶解度甚至是暴露量等。

Q5:QbD原则下如何理性地设计控释制剂？

QbD可以认为是一种方法论，如何采用一些列的方式将风险识别出来，并通过各种手段进行研究，识别出主要的影响因素并加以研究，从而进行控制最终保证质量的一种方式。

对于一个新药而言，假设需要采用控释制剂的方式，其基本的逻辑来自于未满足的临床需要，比如顺应性，毒副作用等，早期开发的新药，往往选用普通的制剂手段，存在着决溶解度、稳定性、吸收、代谢等问题，这通常导致了生物利用度差，药效底和副作用等问题。

采用某些制剂技术，比如载体、释放系统和给药途径等来攻克哪个问题，使得目标药品在吸收、副作用、顺应性方面比原来的API或者普通剂型都有较明显的提升此种情况下，QbD更多在设计阶段能保证目标明确、设计的规范性和思考的完整性，避免早期目标不明确导致的开发后期混乱。

控释制剂作为一种调节药物释放速度的制剂方式和剂型，基本逻辑是控释药物的释放速度，降低血药浓度波动。若前期的研究中有较为充分的PK-PD，那需要首选制定一个目标体内释放速率，并作为QTPP，也就是目标质量概况。据此制定关键质量属性。

选择相应的制剂手段进行制剂的初期设计，通过一些辅助手段如PK建模了解IVIVC/IVIVR，临床前动物实验等收集基础数据进行分析判断，预测临床阶段研究的体内表现，并通过单次或多次PK等研究进行POC。

同时针对质量而言，采用常规的DOE或者历史数据建模等方式，评价制剂处方工艺的稳健性，使生产出药品能够具有良好的稳健性。

Q6:片剂压成后，硬度不够该怎么解决？

首先看一下制定硬度范围时候一些考虑，片剂的硬度下限主要考虑是在后面药片进行转移、包衣、包装等过程中能否具有一定的机械强度保证不破损，硬度上限通常是考虑到药物的崩解和溶出，不能严重阻碍药物的释放。因此在研究过程中需要对于硬度的范围通过脆碎度、溶出等手段进行考察。

造成硬度不够的原因有很多，可以从药物自身特性、处方组成、辅料比例、辅料型号、供应商、工艺选择、参数控制等方面进行原因分析。

比如处方中API的特性、占比以及辅料选择，如果药物晶癖的特点导致的，强度大但是韧性不足，但经不起碰撞和震摇。需要调整处方，平衡体系的弹性和脆性物料比例。

如果黏合剂用量不足，使颗粒粗细分布不匀，并且细粉过多，可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺。

如果润滑剂过量，则需要调整处方，考察不同用量下的硬度情况。

如果颗粒含水量太少，在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量，有时需要控制较窄的操作空间。

压片过程的控制，如果通过调整处方很难达到效果，需要配合设备情况进行，比如增加预压控制、调节入模深度、降低转速，增加dwelltime等工艺方法，排除模具中空气、延长粉体压制时间来解决。

Q7:请问在湿法制粒的过程中，工艺放大

对于剪切力如何去预测和模拟呢？

湿法制粒对于工业药剂来说是比较传统的制备工艺，从模拟的角度而言，有很多的文献和研究从工程的角度进行过考察，存在的问题是在某些范围内使用模型可以验证；但是换了环境或者条件，再进行模拟的时候非常容易出现偏差，纵向和横向上很难进行推广，找到一个普遍适用的模型。

其原因也是在于改工艺处理的是个非均相的粉体体系，并且后面还伴随着液体的加入，使得物体运动形式比较复杂。而各种模拟手段的基础都是物理运动机理，但是对于湿法制粒处理的粉体而言，粒径过小，没有较为合适计算运动的数学模型，计算量大不说，计算结果也不准确，结果偏差较大，如果进行参数调节，还存在过拟合现象，无法进行推广。

因此这也是湿法制粒进行工艺放大的难点所在。因此比较实际的方式还是通过Froude进行搅拌桨转速的计算，然后根据粉体实际的运动状态进行调整，通常情况下，Froude计算的转速比较大，需要下调。

加液体的时候采用分步加入，中间停顿取样考察，捏合的阶段采用同样原理收集不同捏合时间样品，可考察制成湿颗粒的状态，选取较为合适的捏合时间。

对于剪切刀转速的选择，通常其作用并非制粒，而是减少由于局部过湿等原因造成的团聚，可在生产型设备上，采用之前项目常用的转速范围，如果没有历史数据，选取较为中等范围的转数。

责任编辑：三七

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