对于医药领域而言，决定一款创新药市场空间的因素主要有二，即患者规模与支付意愿，这一点在全球新药普遍集中于非小细胞肺癌、乳腺癌等领域就明显可以看出。

而在上述两者之外，结直肠癌的市场空间却也似乎同样不逊色。

数据来源：全球卫生组织报告（点击查看大图）

就发病率而言，结直肠癌发病率居全球第三，占所有癌症数量的10%，虽次于肺癌与乳腺癌，但数量差距却并不大，同时，近年来结直肠癌发病率和死亡率均呈明显上升趋势，过去10年间，我国结直肠癌发病率增长126%，年均增长9.5%。

就死亡率而言，结直肠癌作为世界上癌症相关死亡的第二大原因，其极大地刺激了患者的支付意愿。

可为什么明明理论上应该拥有强大市场空间的结直肠癌新药，为何其整体格局上并未表现得如肺癌与乳腺癌那么光亮？属于结直肠癌新药的未来又何时能至？

治疗局限

药物治疗更显重要

首先，消化道肿瘤不同于肺癌、肝癌、淋巴癌等，其手术治疗的难度与代价都更低，因此在结直肠癌的历年治疗中，理论上手术切除应该是其最主要的根治手段。

但实际情况上，结直肠癌患者的5年生存率普遍维持在65%左右，局部(未扩散）5年生存率虽可高达90%，但区域淋巴结转移与晚期远处转移患者的5年生存率却分别只有71%与14%。

这是因为，结直肠癌的早期大多没有明显症状，以至于临床上超85%的确诊患者普遍均为中晚期，早期识别诊断能够彻底治愈的结直肠癌患者不足15%，这就导致本是根治有效的手术治疗在实际临床中的应用场景极为受限。

因此，临床上迫切需要手术治疗之外，能针对晚期、耐药性、转移复发性与治疗副作用等痛点的治疗手段，最终迫使医学界加速探索新药研发与治疗策略的创新。

50年新药沉寂

结直肠癌药物治疗的历史

在过去结直肠癌肿瘤药发展的60年历史中，可主要分为五大治疗阶段，前40年里主要为传统治疗与化疗，代表药物为5-FU、伊立替康、卡培他滨、奥沙利铂等；而近20余年结直肠癌治疗快速发展，大量创新药物研究涌现，靶向治疗、免疫治疗逐渐成为新的治疗手段，结直肠癌治疗也分别进入了靶向药时代、免疫治疗时代与小分子靶向药时代。

数据来源：公开数据整理

而更关键的是，一系列创新疗法的出现，也正是结直肠癌治疗中对临床需求的不断满足，推动了结直肠癌治疗格局的不断成长。

毒副作用-由化疗转向靶向治疗

在结直肠癌的传统治疗上，一系列化疗药物极易引发骨髓抑制、神经毒性及肠道损伤，强大的副作用导致患者的依从性与治疗意愿均明显下降，因此如何平衡疗效与安全性成为重点，在此情况下，以西妥昔为首的靶向药物诞生，极大地解决了相关难题。

耐药性困境-由靶向治疗转向免疫治疗

曾经，西妥昔单抗等靶向药物的应用为结直肠癌治疗带来了曙光，但过程中却约有40%的RAS野生型患者因继发性耐药导致治疗失败，研究发现KRAS/BRAF突变、HER2扩增、MET激活等分子机制推动耐药性形成，此外，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞（如Treg、MDSCs）进一步削弱药物渗透与疗效，而以帕博利珠单抗为首的免疫治疗出现，使其与靶向治疗双剑合璧，锁定癌细胞的致命弱点的同时，还能唤醒身体沉睡的抗癌力量，开创出了精准抗癌的新纪元。

技术+靶点

结直肠癌新药的创新之路

据药智数据显示，目前全球“活跃”在研结直肠癌管线（包括上市药品）共计271款，其中有23款新药获批上市，各自针对的适应症存在较大差别；其次，有四款新药处于注册申请阶段，有31款新药进入了临床Ⅲ期，119款新药处于临床Ⅱ期，94款新药处于临床I期，至于临床前与临床申请阶段管线，由于无法判断活跃情况，故不在统计范围内。

数据来源：药智数据、药智咨询整理

技术创新：ADC、双抗前途无量

对于技术方向而言，271款活跃新药管线中，化药的整体占比最高，共有115款活跃新药在研，其次是单抗、双抗与ADC三个当今热门的技术方向，分别有53款、22款与16款新药在研；最后，TIL细胞、CAR-T、多肽等技术方向数量则多呈现个位趋势，布局企业数量较少。

数据来源：药智数据、药智咨询整理

其中，ADC作为近年来肿瘤治疗领域蓬勃发展的重要领域，其通过将单克隆抗体与强效的细胞毒性药物结合，有助于提升疗效。是结直肠癌在研新药中最被寄予厚望的技术方向。目前，全球尚无任何一款ADC产品获批用于治疗结直肠癌，仅有16款相关活跃ADC适应症在研。

其中，除常规的HER2 ADC之外，CEACAM5 ADC与c-Met ADC是目前最被寄予厚望的ADC创新方向，有望在结直肠癌领域实现最终价值。

CEACAM5 ADC

CEACAM5属于免疫球蛋白超家族黏附分子，且是CEA家族成员，通过其细胞外结构域参与细胞间的黏附，维持组织的结构和稳定，在肿瘤中通过癌细胞及间质、免疫细胞间相互作用参与肿瘤增殖、存活、转移及免疫逃逸等多种发生、发展机制。

CEACAM5通常过表达于结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、胰腺癌和卵巢癌以及人类胚胎和胎儿发育的早期阶段（9~14周)，而在成年人正常上皮细胞表达有限，可见于成熟肠上皮细胞顶端表面，但通常为弱/中表达，因此是结直肠癌的一个理想治疗靶点。

数据来源：药智数据

目前，全球范围内共有3款CEACAM5 ADC拥有结直肠癌适应症在研，分别是SurgiMab的SGM-101、默克的M9140以及赛诺菲的PF-08046050，其中在2024年ASCO大会上，M9140首次公布了Ⅰ期剂量爬坡的临床研究，中位PFS能够达到6.7个月，远远超过标准三线药物治疗。

c-Met ADC

c-Met（MET蛋白）常过度表达于多种晚期实体瘤，但目前还没有针对c-Met过表达结直肠癌的疗法获批。ABBV-400是一种新型靶向ADC，由c-Met抗体Telisotuzumab与新型拓扑异构酶1抑制剂有效载荷共轭而成。

目前，该领域全球范围内仅有艾伯维的ABBV-400一款新药明确拥有结直肠癌适应症，其余20余款c-Met ADC的适应症均集中于非小细胞肺癌、胃癌以及实体瘤层面。2024年ASCO大会上，该药展示了来自结直肠癌的剂量ESC和扩增（EXP）队列的数据，多项数据取得优势。

而在系列新型疗法中，TIL细胞、CAR-T、多肽等疗法已有部分管线在临床阶段取得初步成效。

• TIL疗法中，其主要通过从肿瘤组织中分离出肿瘤浸润的淋巴细胞，并在体外进行培养和扩增，然后回输到患者体内以增强抗肿瘤免疫反应，其目前在结直肠癌上进展较快的代表管线有沙砾生物的GT307、Turnstone的TIDAL-01等。

• CAR-T疗法中，其主要从患者的血液中提取T细胞，并在体外对这些细胞进行基因改造，装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR）。然后经历扩增、回输之后，CAR-T细胞在患者体内一旦存活，将继续繁殖，最终实现对癌细胞的攻击。目前其主要应用于恶性血液肿瘤，但在GCC靶点被发现之后，该疗法在结直肠癌领域也有了重要潜力，目前南京凯地生物的KD-025、Carina的CNA-3103在结直肠癌适应症的临床研究已进入了临床II期间，领先全球。
  

• PROTAC方面，其作为一种异双功能分子，一端连接结合靶蛋白的配体，另一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连。结构上与ADC有些类似，但其有效性却并非靠细胞毒性药物来完成，而是最终形成的三元复合物给靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体识别并降解。其肿瘤应用上，现阶段主要针对非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌、血液肿瘤与部分自免疾病，其在结直肠癌领域的涉及较少，仅安斯泰来的ASP-3082一款新药涉及，同时该药还是全球首个且唯一进入临床阶段的KRAS G12D蛋白降解药物，有望成为同类首创药物。
  

总体而言，从结直肠癌目前技术趋势上来看，一方面，随着单抗逐渐走下神坛，生物靶向药领域的ADC、双抗正在逐渐走向前台，虽目前这些创新技术领域在结直肠癌领域，无论是靶向方向还是临床进度均还未取得阶段性成果（如首款上市），但同质化新药趋势之下，两者却是企业宣传差异化发展的不二之选，而借ADC理念、平台及技术，未来也有望进一步精准升级药物结构设计，使更多新型的抗体偶联药物有望开展研究并应用于结直肠癌的临床治疗。

靶点创新

成熟靶点优化+新靶点开拓同步进行

就靶点方向而言，作为目前结直肠癌精准治疗的基本原则，目前领域内已有很多相对成熟的治疗靶点，比如EGFR、VEGF、BRAF等，同时这类成熟靶点也是目前活跃在研管线中管线数量最多的存在。

数据来源：药智数据

数据显示，271款活跃新药管线中，EGFR靶点相关管线最多，共有26款活跃在研新药涉及；其次是PD-1、KRAS、VEGF与BRAF等靶点方向，分别涉及25款、21款与15款新药；最后，CTLA4、HER2、CD3等靶点也同样有不少管线涉及。

目前，结直肠癌新药在研围绕靶点共有两个主要优化方案，一者是通过对已成熟的靶点进行药物改良优化组合策略；二者则是通过挖掘新的靶点，增加未来可用“武器”。

在成熟靶点优化上，由于结直肠癌是EGFR信号高度依赖的上皮性肿瘤，EGFR靶点可谓RAS/RAF野生型左半肠癌治疗的基石药物，因此优化在研疗法中，以EGFR多样化组合来推进创新疗法进展的代表意义最显著，例子有EGFR+MET、EGFR+CD28。

EGFR+MET：MET扩增是目前抗EGFR单抗的重要耐药机制之一。因此EGFR/MET双特异性抗体成为解决现有疗法的潜力手段，目前强生的Amivantamab与岸迈生物的EMB-01是唯二涉及的管线。

数据来源：药智数据

2024年ASCO大会上，Amivantamab的早期临床研究结果公布，结果提示EGFR/MET双抗在抗EGFR单抗经治/未经治的肠癌患者中均表现出较好的疗效。

EGFR+CD28：MSS型结直肠癌是一类免疫耐药的“冷肿瘤”，如何通过联合治疗肿瘤免疫微环境提高免疫治疗获益是长期以来的探索策略，EGFR+CD28的双特异性抗体通过桥接EGFR表达的肿瘤细胞与T细胞并提供T细胞共刺激信号而发挥抗肿瘤效应。目前，该领域涉及企业不多，仅有再生元的REGN-7075与烁星生物SM-2275有所涉及，适应症围绕实体瘤进行。

数据来源：药智数据

不过该领域目前进展程度不太理想，REGN7075的首次人体1/2期临床研究中虽纳入了部分结直肠癌患者，但其ORR仅为5.9%，DCR也仅达到29.4%，整体任重而道远。

在新靶点挖掘上，目前针对某些特殊靶点突变类型，结直肠癌领域也迎来不少潜力靶点的在研，比如在mCRC患者中有12%的BRAF突变、有5%～7%比例的HER-2突变、超50%比例的KRAS突变。

BRAF突变：结直肠癌中的该突变与较短的总生存期相关，目前针对该靶点突变的结直肠癌，已有恩拉非尼与瑞戈非尼两款新药上市，国内外指南也将与其相关的双药化疗或三药化疗列为一线治疗方案。

数据来源：药智数据

在一项评估西妥昔单抗+康奈非尼+比美替尼（EGFR单抗+BRAF+MEK）在mCRC患者二线或后线治疗中的疗效Ⅲ期BEACON研究中，其临床结果可观。各国指南也因此将其作为BRAF突变型mCRC的二线治疗方案。

HER-2突变：该突变类型在mCRC患者占比约5%～7%，虽其市场虽较其他靶点较小，但同时其市场竞争也相对更宽裕，这对部分初创型Biotech尤为友好。

数据显示，目前全球范围内共有11款针对HER-2突变的活跃管线在研，其中基因泰克Pertuzumab与Trastuzumab的结直肠癌适应症已成功获批上市；默沙东Tucatinib也进入了注册申请阶段；恒瑞的SHR-A1811是现阶段唯一一款针对结直肠癌的临床Ⅲ期管线。

数据来源：药智数据

在一项评估曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗难治性KRAS突变、HER-2过表达mCRC患者的疗效的多中心开放标签的Ⅱ期试验中，疗法获得了30%的ORR，且中位PFS和OS分别达到5个月和11.5个月，基于该结果，曲妥珠单抗和拉帕替尼方案在2019年被纳入NCCN指南。

同时，由于靶向HER-2 ADC技术现阶段的热度较高，对于该靶点结直肠癌疗法中，也是ADC疗法相对集中的靶点选择，比如恒瑞医药的SHR-A1811、阿斯利康的DS-8201。

RAS突变：KRAS基因是多种实体肿瘤的重要驱动基因，从20世纪80年代被发现以来一直被认为是“不可成药”靶点，直到KRAS G12C抑制剂的出现打破了这种困境。并且该靶点突变类型也是所有CRC患者中占比最高的存在，几乎有一半的患者集中于此。细节上可分为KRAS G12C与KRAS G12D两大类型。

针对KRAS G12C突变，目前全球领域已报道了多种KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗在结直肠癌中的疗效，总体上，客观有效率在25%~45%，中位PFS为4.5~7.6个月。目前已知布局结直肠适应症的新药以安进的SOTORASIB（AMG 510）为主，第一个应用于临床的KRAS G12C抑制剂，临床结果效果显著。而除此之外，二代KRAS G12C抑制剂Olomorasib、RMC-6291等适应症为实体瘤的新药，虽未被列入本次活跃管线中，但临床试验中也同样涉及部分结直肠患者，且均表现出显著的肿瘤抑制作用。

针对KRAS G12D突变，其相较KRAS G12C突变在消化系统肿瘤中发生率更高，但其同样已有多个在研的KRAS G12D突变体特异性抑制剂，目前有临床疗效披露的是来自恒瑞公司的KRAS G12D的抑制剂HRS-4642。

初步临床结果显示，当前KRAS G12D抑制剂单药治疗在结直肠癌中疗效受限，未来还需要探索联合上游或下游的多靶点阻断的治疗模式。

结语：

多维度破局之路

就现如今的结直肠癌治疗而言，其已然正在从单纯的“延长生存”向“精准治愈”迈进，期间靶向治疗所彰显的优势也正在被患者、医务工作者与研发人员认可。

在技术方向方面，区别于传统单抗疗法，ADC、双/多抗、CAR-T等新时代技术疗法的加入，使得结直肠癌治疗的领域迎来了更多治愈可能。

在免疫治疗层面，双免疫检查点阻断模式进步、免疫联合靶向提高疗效水平以及LAG-3抑制剂等新型免疫靶点的出现，极大地扩宽了免疫治疗的受众群体。

在靶点开拓层面，一方面传统靶点在不断优化中形成了以EGFR+MET、EGFR+CD28等为首的系列双抗组合，另一方面RAS、HER2、BRAF与BRAF全新靶点的出现也给行业带来更多差异化竞争的可能。

更关键的是，无论上述哪个层面，中国俨然已成为新时代结直肠癌新药研发的重要力量，本土企业中如恒瑞医药（SHR-A1811、HRS-4642等）、信达生物（信迪利单抗、IBI310）、百利药业（BL-B01D、BL-M17D1）康方生物（AK112、AK-104）等，其布局管线均能与全球头部疗法一较高下。

尽管结直肠癌新药研发过程中挑战重重，但靶向、免疫、细胞治疗与新技术的融合，也必将借中国药企之手，为患者带来更多曙光。

责任编辑：惜姌

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