1998年，彼时全国对于克罗恩病例的报告仅有3例，而此后20余年里，克罗恩病却翻身成为自免领域的热门在研方向，不仅相关研究如火如荼，上市新药更是一个接一个。

• 2025年2月25日，强生公司的古塞奇尤单抗在中国获得批准，用于治疗对传统治疗或生物制剂应答不充分、失应答或不耐受的中度至重度活动性克罗恩病成人患者。

• 2025年3月10日，艾伯维官微宣布其创新药产品利生奇珠单抗在华获批上市，用于治疗对传统治疗或生物制剂治疗应答不足、失应答或不耐受的中重度活动性克罗恩病成年患者。

短短2月，中国内地迎来了两款重磅克罗恩新药，或许并非偶然，如果说“自免”会是2025年的热门词汇，那么克罗恩病会不会成为自免领域未来的“顶流”？

不死的癌症

克罗恩病尤为“难缠”

作为炎症性肠病（IBD）的两种主要亚型之一，克罗恩病常常会被用以与溃疡性结肠炎一起讨论，但尽管两者的治疗方式存在一定重叠，但其实两者无论是病因、发病机制、病变范围、临床表现与治疗方式均存在明显区别。

所谓克罗恩病，即一种胃肠道的任何部分都可能发作的炎症性肠病，是一种病因不明的消化道慢性炎性肉芽肿性疾病，从口腔至肛门的各段消化道均可受累。该病的除常规炎症性肠病的肠道黏膜炎症、腹痛、腹泻、体重下降等临床症状外，其最大的特点在于消化道的全局侵蚀性以及更棘手的并发症问题。据悉，约有30%的克罗恩患者会在疾病进程中会出现肠瘘、15%～20%可能面临肠梗阻，长期还有1%～5%的癌变风险。

并且更关键的一点是，克罗恩病目前不仅患病率逐年上涨（从2000年的1.3/10万攀升到2020年的3.5/10万，全国总患者人数或超过10万人），并且由于其诊治复杂、反复发作、病程长、难根治，虽不会危及生命，但其却严重影响患者生活质量。

因此，克罗恩病也被消化科称为“不死的癌症”。

从无到有

克罗恩病治疗发展迅速

1932年，克罗恩病被首次发现，之后的近百年时间里，其临床上治疗方式不断更迭，且始终围绕三者进行，即手术治疗、营养支持与药物治疗。

其中，手术治疗由于其虽然可以切除病变肠道，但术后复发率高，对患者的生活质量和身体机能也会带来一定的影响，因此一直以来并非治疗首选。而营养支持，顾名思义，通常也只能作为辅助治疗手段，用于改变患者的身体状况。因此，克罗恩病的临床治疗，其实严格意义上是一系列药物治疗所推进。

90余年的新药研发历程中，其先后经历了五代不同类型的药物更迭与交替，期间也诞生了诸多沿用至今的“神药”，而时代划分依次可为：磺胺类药物时代、糖皮质激素时代、免疫抑制剂时代、生物制剂时代与小分子靶向药时代。

数据来源：公开数据整理

目前来看，上述5种不同的药物类型仍占据着克罗恩临床治疗的主要地位，然而各类型药物副作用大、疗效不稳定，且患者中存在部分群体病情控制不佳的情况。

因此在机制逐渐清晰、新药研发更受关注的今天，2024版克罗恩病药物治疗的ECCO指南中，治疗药物之间的格局已然发生了变化，比如5-氨基水杨酸已不再被推荐用于CD的诱导缓解与维持治疗、糖皮质激素在CD的诱导疗法中逐渐变为弱推荐程度、甲氨嘌呤、硫唑嘌呤等广谱免疫抑制剂也仅在部分中重度CD患者中用于诱导治疗。

与之相对的，英夫利西单抗、乌司奴单抗、利生奇珠单抗等靶向TNFA、IL-23的生物制剂，以及乌帕替尼等新一代JAK抑制剂在现阶段的CD临床治疗上也有了越来越重要的地位。

数据来源：2024欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）药物治疗指南

但纵然克罗恩病的临床治疗已成功跨越“从无到有”的阶段，但这也并非意味着如今单抗制剂已然完美，至少在临床上对更安全、有效、持久治疗方法的需求仍旧尤为迫切。

道阻且长

新药研发两极分化

尽管，随着阻断肿瘤坏死因子（TNF）等生物制剂的上市，克罗恩病（CD）的治疗有了很大的进步，但一方面目前疾病领域内仍有大量患者难以治疗，约10%的克罗恩病患者对抑制TNF的生物制剂是无反应的，多达50%的患者在治疗12个月后出现继发性反应丧失。另一方面生物制剂治疗成本高、耐药、不良反应重与顺应性不佳也极大制约了领域发展。

因此，当下CD新药研发领域仍需要不断寻找与抗TNF、抗IL23等药物不同的新靶点以实现持久治疗，并且避免损害免疫状态而增加某些癌症的风险。

目前来看，在CD创新疗法研发与传统疗法改进层面，研究者已经取得了一些令人兴奋的成就与进展，逐渐拥有了以生物大分子抗体、口服小分子药物、干细胞药物与基因治疗为主的系统化新药研究格局。

据药智数据显示，目前全球共有188款克罗恩新药在研，其中已获批上市产品共有17款；临床Ⅲ期管线29款，临床Ⅱ期管线77款，临床I期管线31款，其余管线则为临床前或终止管线，共47款。

数据来源：药智数据

值得注意的是，尽管在全球克罗恩病相关学术报告与在售临床新药现状上，生物制剂毫无疑问都是中流砥柱的存在，但其实包括临床前管线的所有CD新药管线中，化药的占比反而更高；其次是干细胞疗法、病毒、多肽与ASO等小众领域。

数据来源：药智数据

而结合目前克罗恩病临床上对传统制剂、生物制剂与口服小分子制剂的态度变化，从趋势上来看，在克罗恩病的临床治疗上生物制剂的地位虽短时间内仍会是主流，但以目前口服小分子药物在研发、临床应用反馈以及背后的产业逻辑等多个层面均更具备未来趋势。

这也就解释了，克罗恩管线中，为何化药的研发占比更大，为何IL-23等生物制剂的研发产品却为数不多。

或许，未来的克罗恩病治疗还将诞生了一系列不同机制的热门新药。

生物制剂

IL23占据半壁江山

近几年以来，生物制剂对于克罗恩病治疗上的突破有目共睹，从最初的TNF到α4β7，再到如今被寄予厚望的IL23，都是最为显著的例子。

但尽管在ECCO等学术大会上，IL-23单抗异常火热，但仅从数据上来看，克罗恩疾病领域临床新药管线中，IL-23的新药却并非最多，反而是初代产品的TNF数量位于榜首（活跃管线数量IL23、TL1A与TNF单抗数量相当），只不过IL-23单抗的普遍研究进度更居前。

数据来源：药智数据

其中，在临床阶段管线中IL23、TL1A、TNF单抗整体呈分庭抗礼的局面，各自均有其优势与特点，而临床前阶段则有部分潜力靶点正在逐步展现其潜力，比如艾伯维靶向TREM1的单抗CEL383与靶向NLRX1的单抗NX-13。

IL23单抗

在人体免疫系统中，IL-12和IL-23相辅相成，共同是维持人体正常免疫的细胞因子，但两者虽共享p40亚基，但其受体特性与生物学功能却存在显著差异。前者发挥关键的介导作用，推动Th1细胞的分化与发育，进而诱导IFN-γ的产生；而IL-23则在TGF-β与IL-6同时存在的条件下，积极参与到Th17细胞的分化过程当中。

研究显示，克罗恩病可能是由一些诱因下特殊病原体造成的肠道微生态失衡刺激固有免疫细胞过量产生多种细胞因子（包括IL-12和IL-23）导致。而事实上，IL-12和IL-23在克罗恩病不同阶段也确实扮演着不同角色。IL-12由适应性免疫T细胞大量表达，也可由炎性肠段黏膜内单核巨噬细胞等固有免疫细胞产生；IL-12可促进1型固有淋巴细胞的发育，促进TNF-α、INF-γ的合成。IL-23与Th17细胞关系紧密，在维持肠道内稳定及粘膜免疫方面，IL-23/IL-17信号通路发挥关键性作用。

生理状态下，上述机理是人体抵御病原体的基础防御屏障，但在克罗恩病等自免疾病患者体内免疫应答却过度激活，导致免疫系统持续攻击自身组织引发炎症。因此，原则上IL-23抑制剂可以通过阻断IL-23细胞因子，抑制其与受体结合，中断下游炎症信号传导通路，让免疫系统恢复稳态，缓解炎症症状。

上市产品层面，全球获批用于治疗克罗恩病的IL-23单抗共有4款（包括IL-12靶点），分别是礼来的Mirikizumab、艾伯维的Risankizumab以及强生的Guselkumab与Ustekinumab。产品间各有优势，但总体趋势均向着更精细靶标、更优势疗效的方向演变，尤其是对过去生物制剂治疗失败的患者友好。

数据来源：药智数据

在研新药层面，进入临床阶段的IL-23单抗管线意外的并不多，临床进度最靠前，唯一一款临床Ⅲ期的管线brazikumab也宣告终止，Sorriso的IL23双抗SOR-102是唯一处于临床Ⅱ期的活跃管线，而国内领域仅有荃信生物QX-004-N一款产品，目前处于临床I期。

数据来源：药智数据

整体上来看，虽然IL23抗体上市产品整体有效性明显高于传统产品（临床缓解率20%～30%），古塞奇尤单抗与利生奇珠单抗无论临床缓解率还是内镜缓解率均高于上一代产品，但后续在研产品却稍显青黄不接，这对于IL23单抗的未来或许存在潜在不利趋势。

TNF单抗

1998年，英夫利西单抗（Infliximab）作为全球首款批准用于治疗克罗恩病的生物制剂，其就是抗TNF-α疗法，也以一己之力开启了克罗恩病的生物制剂时代。

TNF-α作为中枢促炎介质，不仅能够激活T细胞，还可使炎症细胞募集到局部炎症部位。TNF-α抑制剂能够与TNF-α特异性结合，阻断其与细胞表面受体的相互作用，抑制炎症信号的传递，从而缓解患者炎症反应。

TNF-α抑制剂是免疫抑制药和常规激素药疗效不佳时的备选方案，也是年轻、瘘管性和广泛性克罗恩病等患者的一线治疗药物。

截至目前，全球共有三款TNF-α单抗获批，分别是Centocor的英夫利西单抗、艾伯维的阿达木单抗与优时比的培塞利珠单抗。

数据来源：药智数据

而TNF-α单抗在研新药方面，与IL-23单抗相同，其在研活跃管线比例也并不高，目前活跃单抗仅有Janssen的Golimumab（临床Ⅱ期），活跃双抗仅有Sorriso的SOR-102（临床Ⅱ期），活跃ADC产品仅有艾伯维的ABBV-154（临床Ⅱ期）。

对于TNF-α单抗而言，虽然其在推出20多年后仍然处于治疗的前沿，但由于临床复发、生物利用度差和ADA等限制，其当今研发方向已有了较为明显的变化，对于下一代TNF靶向制剂的研发，行业反而更看好双抗与小分子口服制剂方向，比如赛诺菲的SAR441566。

抗TL1A抗体

TNF样细胞因子1A（TL1A）是促炎细胞因子和促纤维化途径的上游调节因子，抗 TL1A的人源性单克隆抗体也能减少克罗恩病和UC的组织纤维化和疾病严重程度。

TL1A靶点最显著的优势在于其靶向开阔性，作为通路放大器，TL1A靶点潜在效果可以横跨多个不同的疾病，如炎症性疾病、自身免疫性疾病，且具有直接抗纤维化作用。

数据来源：药智数据

目前，全球尚无任何一款TL1A单抗获批上市，克罗恩适应症作为该技术领域的首发适应症，其进度居领域前沿，共有4款相关管线在研。其中默沙东的Tulisokibart与辉瑞PF-06480605已进入临床Ⅲ期，赛诺菲与梯瓦合作的Duvakitug与TEV574处于临床Ⅱ期阶段。

数据来源：药智数据

综合对比之下，主流三大单抗类型各有优劣势，产品迭代优势也相对明显：

对于TNF单抗而言，作为目前中重度CD的一线选择，其积累了大量长期安全性和疗效数据，但其耐药性和安全性问题限制其长期应用，间接推动了如今IL23和TL1A等新靶点单抗的研发。

对于IL23单抗而言，其多款上市产品协同之下，其目前正在逐渐向临床进行渗透，有望凭借高黏膜愈合率、低感染风险与较少的系统性副作用逐渐替代TNF单抗在临床上的地位，成为克罗恩病生物制剂治疗首选。

对于TL1A而言，原则上其不同于过去自免爆款药物从单一途径抑制疾病，而是所有不同通路的放大器，与炎症性肠病、类风湿关节炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、银屑病等多种自免疾病的发生和发病机制相关，更关键的是，其同时具备抗炎和抗纤维化双重作用，两全其美。未来更是有望改写整个克罗恩病的治疗格局，填补抗纤维化药物空白。

而总结而言，克罗恩生物制剂的有效性数据确实令人振奋，但一方面现有患者中仍存在部分无应答群体，另一方面生产成本高、治疗费用贵，患者顺应性不佳也极大地阻碍了整合生物制剂领域的发展。以至于，当今部分药企已将克罗恩新药研发的方向逐渐转向了患者期望度更高的口服小分子靶向制剂领域。

小分子

口服优势成为主导

就目前克罗恩临床患者的需求而言，其大致分为五类，即顺应性佳、有效性高、安全性好、治疗成本低、逆转病程。其中，由于克罗恩病终生患病、无法根治的特点，导致其疗法在相同有效性与安全性的前提下，患者更偏向口服制剂或长效生物制剂。

而另一方面，小分子药物可通过细胞膜扩散到胞内发挥作用，通常无免疫原性。因此，小分子药物还在抗原性产生、药物动力学具有较大优势，对比领域内在研药物数量变化趋势，小分子俨然已成为克罗恩病的未来趋势。

数据来源：药智数据

靶点技术分类上，全球共有36款专注克罗恩病的活跃（近三年有进展）管线在研，其中数据最多的为JAK抑制剂，共有7款活跃管线在研；其次是TYK2抑制剂，有4款活跃管线在研；之后是S1P受体调节剂，有2款活跃管线在研；剩余管线则多仅有1款新药在研。较具有代表意义的有DHODH抑制剂、小分子TNF抑制剂、小分子α4β7抑制剂、PDE4抑制剂与PPAR抑制剂。

1. JAK1抑制剂

JAK抑制剂可阻断细胞内酪氨酸激酶包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其中JAK1抑制剂通过选择性抑制Janus激酶1（JAK1）信号通路，阻断促炎细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ等）的传导，从而减少肠道炎症反应，改善克罗恩病患者的临床症状。

2023年FDA批准乌帕替尼用于中重度克罗恩病，成为首个明确治疗该疾病的口服 JAK1抑制剂。后续随着临床上乌帕替尼用于克罗恩病治疗的真实数据披露，其在整个治疗领域的地位也水涨船高，在一项《比较不同先进疗法治疗克罗恩病患者的内镜结局》的研究中，JAK1抑制剂的内镜应答疗效优于其他非TNF靶向生物制剂，与IL23p19抑制剂相当。

数据来源：药智数据

也是因此，克罗恩病新药在研领域对于JAK1抑制剂的倾向性越来越明显，据药智数据显示，目前全球共有8款在研JAK1抑制剂处于活跃临床阶段，其中Galapagos的马来酸菲戈替尼、Theravance与强生合作的伊森昔替尼已步入临床Ⅲ期阶段，恒瑞医药、辉瑞、福欣医药三家企业的5款管线则位于临床Ⅱ期阶段。

2. S1P受体调节剂

除了JAK抑制剂外，克罗恩口服新药领域的另一个热门靶点即为口服选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂。

S1P作为调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子，通过结合5种G蛋白偶联受体亚型介导多重下游信号通路产生相关的细胞生理功能。近年来，对选择性S1P调节剂的研究已成为发现免疫性疾病治疗药物的热点。

作为新兴的口服免疫抑制剂，目前已有4个S1P调节剂上市，但其适应症还局限于溃疡性结肠炎，尚未辐射至克罗恩病（尚无S1P调节剂获批治疗克罗恩病），目前临床阶段用于治疗克罗恩病的活跃S1P调节剂管线共有两个，分别是依曲莫德与盐酸奥扎莫德。

数据来源：药智数据

综合来看，这类药物的新颖的作用机制是可以阻止淋巴细胞离开淋巴结，从血流迁移到肠道引起肠道炎症的过程。

而除了上述JAK1抑制剂、S1P受体调节剂外，事实上克罗恩小分子抑制剂领域尚有许多创新机制的靶向药物，比如DHODH抑制剂、GCPII抑制剂、小分子TNF抑制剂、小分子α4β7抑制剂、PDE4抑制剂与PPAR抑制剂等。

小结

总体而言，克罗恩病的治疗发展虽历经百年探索，但距离“治愈”目标仍有长路需行。

从传统免疫抑制剂到靶向生物制剂，临床选择虽日益丰富，但现有疗法在疗效持久性、安全性及经济性上的局限性仍困扰着医患双方。

产业方面，全球MNC除了尤为关注肿瘤、银屑病、类风湿关节炎等大品种疾病之外，对于部分小众慢病、难病的兴趣也越来越浓厚，其中克罗恩病就是近几年MNC尤为看重的领域之一，目前已有多家企业涉足：

• 艾伯维：核心产品Rinvoq（乌帕替尼）和IL-23抑制剂Skyrizi（瑞莎珠单抗）已获批克罗恩病适应症，并在欧洲和美国市场加速推广，并积极推进克罗恩病的多靶点药物开发，包括联合疗法和新型免疫调节剂。

• 强生：乌司奴单抗（Stelara）作为IL-12/23抑制剂，已覆盖克罗恩病适应症，并在克罗恩病小分子JAK制剂、单抗、双抗领域均布局。
  

• 赛诺菲：与IGM Biosciences合作开发CD3双抗（如CD3/CD20、CD3/CD38），计划拓展至克罗恩病等自免疾病领域，并在TL1A单抗领域优先布局。
  

• 罗氏：布局针对肠道炎症的新型生物制剂（‌TL1A单抗）（PF-06480605），与默沙东等企业形成竞争。
  

而就当前而言，克罗恩病新药研发整体呈现靶点多元化趋势，IL-23等通路药物已展现潜力，TL1A、JAK-STAT等新兴靶点亦加速推进，而小分子口服药物因其便捷性与生产规模性正在逐渐成为未来竞争焦点。

可以预见，未来克罗恩病治疗或迈向“个体化精准+多机制覆盖”的整合模式，而降低治疗成本、提升长期缓解率、减少并发症及癌变风险，则是众多在研药企的最终使命，也是全球科研与产业攻坚的核心方向。

责任编辑：惜姌

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