在肿瘤药物领域越来越卷的今天，自身免疫性疾病药物作为全球第二大用药市场，却在发展之路上一片大好，不仅吸引着越来越多药企涌入该赛道，甚至2024年全球销售TOP10的药物中，就有近三成属于自免领域药物。

同时，另一方面，自免市场的管线并购也呈现明显的上升趋势，礼来、辉瑞、吉利德等国际药企先后完成数十亿美元的BD交易，过程中诞生越来越多新靶点、新疗法，进一步拉高市场天花板。

但是，随着自免赛道的逐渐成熟，随着越来越多用于自免新药获批上市，关于谁将领跑千亿市场的疑问却越来越大，并且随着临床上“异病同治”在自免治疗领域的传播越来越广，抗炎治疗的临床地位正在发生巨大的变化。

三大步骤

“抗炎治疗”成为首要目标

根据去年7月《Nature Reviews》上公布一篇自免治疗的文章内容显示，如今的免疫治疗可分为三个步骤推进，即控制炎症、重置免疫系统与促进免疫稳态。其中，抗炎治疗作为首要步骤，不仅临床上应足够重视，研发端也要注意到。

这一点上正好印证了风湿免疫科流行的那句话，科室内只有一种病，即“炎症”，而治疗方式也只有一种，那就是“免疫抗炎治疗”，只需明确病变性质是否为“非感染非肿瘤性炎症”。

所谓非感染非肿瘤性炎症，即近年来被广泛提及的“免疫介导的炎症性疾病（IMID）”，其是指由免疫异常介导的炎症级联反应导致多个组织器官受累，并具有高度异质性的一类慢性疾病的总称。在其之下，根据受累器官的不同，又可进一步分为五类，分别是免疫介导的炎症性皮肤病（IMSD）、免疫介导的炎症性肠病（IBD）、免疫介导的关节炎（IMIA）、免疫介导的结缔组织病（CTD）与免疫介导的代谢、血管性疾病等。

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2021年的《新英格兰医学杂志》（NEJM）明确提出：应以驱动炎症的关键细胞因子为出发点，把炎症通路重叠和类似的免疫性疾病归纳为IMID。而也正是这个新的分类，让原本看似分属于不同临床科室的疾病，找到了共同的治疗靶点，可以更高效的实现抗炎治疗。

其中，IMID强调，“炎症作为贯穿这类疾病多种异质性表现，处于独特地位”，治疗上应以驱动炎症的关键细胞因子为出发点，把炎症通路重叠和类似的免疫性疾病放在一起治疗。

因此，IMID的概念的兴起以及创新免疫抗炎疗法的火热成为了必然。

四个时代

IMID治疗的发展路径

关于免疫介导的炎症性疾病（IMID）的抗炎治疗，距今已有70余年的发展历史，经历了从传统广泛免疫抑制到精准靶向的演变，是一个逐步深化和精细化的过程。

整体上，其发展历程可大致分为四个阶段，即广谱免疫抑制时代、生物制剂时代、小分子精准靶向时代与新兴治疗时代。

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其中，阶段转换之间，也诞生了几个关键事件，比如：

• 1948年，可的松（Cortisone）作为首个广泛应用于IMID治疗的药物，开启了早期自免抗炎治疗中的广谱免疫抑制治疗时代，并贯穿了之后70余年的免疫治疗，比如糖皮质激素。

• 1998年，随着细胞因子阻断概念的迅速发展，英夫利西单抗作为第一款TNF单抗获批，开启了IMID治疗的生物靶向药时代，之后诞生了药王“阿达木单抗”等一系列王牌自免单抗。
  

• 2012年，接棒生物靶向药，第一代JAK抑制剂托法替尼获批，顺势开启了IMID治疗的小分子靶向药时代，并于之后十数年与单抗产品分庭抗礼。
  

• 2021年，《新英格兰医学杂志》进一步明确了IMID的概念，自此“异病同治”的临床理念开始大范围在临床普及，直接影响产业端新药立项，颠覆了过往抗炎药在研的整体策略。
  

很明显，无论是广谱免疫抑制剂时代、生物靶向药时代还是小分子药物时代，尽管作用途径不一致，但治疗目前却尤为一致，并且这样的理念或还将沿用至未来很长一段时间。

异病同治

IMID治疗药物趋势

对于IMID的药物治疗，目前临床上仍以广谱免疫抑制剂、靶向生物药与靶向小分子药为主。以系统性红斑狼疮的2023年用药指南为例，其中甲氨嘌呤、硫唑嘌呤等广谱免疫抑制剂因较强的临床副作用（广泛抑制免疫系统而增加感染风险），目前在临床的应用场景正在逐渐被压缩，反而是贝利尤单抗、阿尼鲁单抗、利妥昔单抗等生物靶向药的使用逐渐贯穿整个SLE的治疗阶段。

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同时，由于免疫介导的炎症性疾病（IMID）彼此间存在明显重叠的免疫发病机制，其一方面表现为一种疾病除主导的关键发病机制与靶点外，还有多种其他靶点与机制参与疾病的发生，比如特应性皮炎中Th2细胞为主导，Th22、Th1、Th17也发挥着重要作用；另一方面，同一种疾病除主导的关键发病机制与靶点外，还有其他靶点与机制参与疾病的发生，比如特应性皮炎和银屑病虽然发病机制不同，但它们都涉及Th2细胞和Th17细胞的角色，以及IL-23/Th17免疫轴的关键作用。

因此，看似分属不同科室、临床表现并不相同的疾病，由于找到了共同的治疗靶点，使得抗炎治疗更高效、更快捷。

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同时，也由于IMID在致病机制上的同源性，间接说明，对于单一疾病，仅仅靶向1-2个细胞因子的治疗可能远远不够，需要综合考虑各细胞因子的影响，以制定更为全面有效的治疗方案，使得多种跨学科的炎性疾病有了“异病同治”的可能。

而在产业阶段，全球各大药企的管线合作思路也在发生变化，对于自免疾病的合作不再如过去一样，针对具体疾病类型（如系统性红斑狼疮、斑秃、炎症性肠病等）进行布局，转而以关键炎症通路的抗炎产品进行布局，例如：

• 2023年5月，吉利德宣布收购私营生物技术公司XinThera的所有流通股，补充包括炎症/免疫学MK2小分子抑制剂在内的早期管线资产；同月，吉利德又将此前与Arcus达成的肿瘤学研究合作扩大至炎症领域。

• 2023年7月，赛诺菲还曾与Recludix Pharma达成战略合作，共同开发一款口服小分子STAT6抑制剂，用于治疗免疫和炎症疾病患者。
  

• 2024年8月，吉利德以43亿美元收购CymaBay，其后期产品Livdelzi（Seladelpar）获得FDA批准，为原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者带来了新的治疗选择，也开启了其在抗炎药物领域的新篇章。
  

• 2024年12月底，强生宣布与Kaken Pharmaceutical签订了一项独家许可协议，将获得一款处于临床前开发阶段的口服STAT6抑制剂KP-723在全球开发、制造和商业化的权利，深度布局Th2疾病领域。
  

• 2025年1月，吉利德和利奥制药（LEO Pharma）宣布建立战略合作伙伴关系。双方将加快利奥制药小分子口服STAT6（信号转导子和转录激活子6）抑制剂的开发和商业化，并计划用于潜在的炎症疾病患者治疗。
  

同时，针对不同的炎症通路，近年来也诞生了不少不同于过去IL-6、IL-1、TNF的靶点新药分子，比如第三代JAK抑制剂氘可来昔替尼、OX40L和TNFα的双特异性抗体IMB101、靶向IRAK4的蛋白降解剂KT-474等等。

数据来源：药智数据

而这些新炎症通路、新靶向分子，或许在未来也有望引领IMID全新的治疗趋势。

四个方向

IMID治疗困境及希望

尽管如今生物靶向药在临床上的应用已相当广泛，但一方面，并非所有IMID患者对靶向治疗都有反应，许多患者在治疗后均有复发，另一方面某些生物制剂不能用于治疗IMID患者常见的合并症，比如IL-17A抑制剂会加重强直性脊柱炎合并炎性肠病症状患者的病情，更关键的是生物靶向药存在价格高、患者顺应性不佳、耐药性严重等诸多局限。

因此，如今的IMID治疗环境中仍存在许多未被满足的临床需求，在当前的研究中，在新靶标、新策略、新方法等方面也已取得不错的成绩。

小分子制剂

目前来看，大多数生物制剂只对一种或少数几种疾病有效，这说明单一靶点的生物制剂并不能完全解决IMID患者的临床需求。

而小分子靶向药物作为IMID转化医学领域的重要实践方向应运而生，靶向抑制Janus激酶1（JAK1）是IMID最优的治疗靶点之一，JAK-STAT信号通路在IMID的发病过程中起着关键作用，而JAK1是该通路中的重要亚型，通过抑制JAK1的活性，可以有效阻断异常炎症信号的传递，从而达到治疗目的。

对IMID的治疗主要是通过抑制免疫系统的异常活化和炎症反应，JAK1作为JAK-STAT信号通路中的关键亚型，被认为是治疗IMID的理想靶点。

在对JAK1激酶的ATP口袋进行精准建模之后，高选择性JAK抑制剂——乌帕替尼顺利诞生。其作为一款口服、高选择性和可逆的JAK1抑制剂，精准抑制这一通路中的关键亚型JAK1，从而阻断异常炎症信号的传递。乌帕替尼对JAK1的选择性远高于JAK2、JAK3和TYK2，分别是它们的42、133和194倍，使得能够更精准地针对炎症信号通路中的关键亚型，从而发挥治疗作用，并且对正常细胞功能的影响较小，从而减少了不良反应的发生。

同时另一方面，小分子领域作为目前免疫抗炎治疗的主要趋势，除了上述一系列小分子制剂，在口服多肽、生物药小分子化、PROTAC、分子胶等领域也一系列高速发展。

传统小分抑制剂之外的口服抗炎疗法

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比如分子胶领域的MRT-6160、ICP-490与KPG-818；再比如PROTAC领域的KT-474、NX-5948与BGB-45035。目前来看，小分子/多肽药物在抗炎疗法中拥有的成本、顺应性、多靶点等多个优势，未来大概率将成为替代生物靶向药的重要疗法之一，尤其是如今较为火热的PROTAC与分子胶领域。

双抗

尽管目前部分IMID有相对有效率较高的细胞因子疗法，例如IL-23或IL17A选择性抑制剂对超过90%银屑病患者有效的事实一致，但仍有超过三分之一的其他IMID患者对抗细胞因子疗法反应较差，其中五分之一的患者对目前的生物制剂耐药。

目前来看，由于大多数生物制剂只对一种或少数几种疾病有效，这说明单一靶点的生物制剂并不能完全解决IMID患者的临床需求。因此，双抗或许会是一个比较不错的方向，其治疗作用主要涉及通过靶向表面标记物或中和炎性细胞因子来预防幼稚T细胞与抗原呈递细胞（APC）或B淋巴细胞之间的免疫相互作用。

目前为止，全球已有十几种双抗用于IMID治疗，相关临床试验有序推进中。2021年，Bimekizumab被FDA批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病，成为历史上第一款获批用于治疗IMID的双抗产品，其同时靶向IL17A和IL17F两种细胞因子，相对之前的单抗产品有效性更佳。

部分“免疫抗炎双抗”疗法

数据来源：药智数据

除此之外，用于IMID治疗的双抗产品还有礼来的Tibulizumab（BAFF/IL17A）、艾伯维的Lutikizumab（IL-1A/IL-1b）、华博生物的HB-0043（IL17A/IL1RL2）等。

RNA干扰

随着小核酸药物的基础研究水平上涨以及对疾病分子机制理解的逐渐加深，除了肿瘤、罕见病、感染类疾病和代谢类疾病外，小核酸药物有望被应用于更多复杂疾病的治疗，如神经退行性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染等。

关于自免抗炎小核酸疗法，研究人员一直在临床前疾病模型中积极开发RNAi策略。在RA中，几个团队已经证明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了关节炎动物模型中的关节炎和结构损伤。另一项研究表明，在红斑狼疮小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN调节因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的进程。

目前来看，该领域疗法还处于临床前科学验证阶段，仅有少数相关报告，其中，2025年2月26日，瑞博生物宣布，其用于治疗自身免疫疾病的siRNA药物RBD2080获得澳大利亚治疗用品管理局（TGA）的批准，即将在澳洲开展Ⅰ期临床试验，间接验证了该领域的存在。

但在不久的将来，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成药”的分子途径可能会展现出其巨大的潜力。

多重激活策略

为了能同时激活多种被认定对特定IMID疾病有致病相关性的细胞因子，目前考虑的解决方式除了多靶点制剂外，联合治疗也是重点之一。

目前来看，基于已有疗法的二联用药较为现实，最具代表意义的例子有在RA和IBD中将生物制剂和免疫抑制剂联用，临床效果证明优于单药治疗。另外，一项3期双盲试验显示，无论是放射治疗还是非放射治疗的中枢性脊柱炎患者，使用新型双IL-17A和IL-17F双重抑制剂Bimekizumab都能显著且迅速地改善疗效。

但相比之下，在TNF抑制剂中添加 MTX并未得到优于单药治疗的炎症抑制效果。阻断TNF-α和IL-17A的免疫球蛋白对类风湿性关节炎和牛皮癣关节炎患者的疗效和安全性并未优于阿达单抗单独给药。

小结

展望未来，IMID治疗领域充满了无限可能。

从广泛免疫抑制剂，到生物靶向药治疗，再到如今JAK抑制剂给临床免疫抗炎治疗带来诸多惊喜，而随着更多新靶点、新策略、新方法的发现，可以预计的是IMID给行业带来的变革也将越来越多。

而更关键的是，随着免疫抗炎治疗在自免治疗中的地位进一步上涨，自免药物作为全球第二大市场的份额有望大幅转移至免疫抗炎治疗，免疫重置与促免疫稳态的相关疗法则相对次之，免疫抗炎或将成为继抗癌、代谢疗法之后新一波创新热潮。

至于技术方向，正如上述而言，纵然如今生物靶向药在临床应用上已非常成熟，但其治疗范围不全、耐药、价格昂贵、患者顺应性不佳等局限性也确实存在，在目前多重激活策略背景下，小分子、双抗、RNA疗法以及联合疗法等领域的未来空间反而更大。

尤其是小分子领域，乌帕替尼的诞生犹如一剂强心针，为诸多在研企业带来十足的信心，值得重点期待。

责任编辑：惜姌

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