近年来，随着对脂蛋白(a) [Lp(a)] 在心血管疾病中作用机制的深入理解，Lp(a)已成为降脂药研发的新靶点。

全球制药巨头纷纷布局这一领域，礼来、诺华、安进、阿斯利康等公司通过RNA干扰（RNAi）疗法、反义寡核苷酸（ASO）疗法、基因编辑等技术，竞相开发Lp(a)靶向药物，降脂药市场迎来新一轮竞争。

心血管疾病高发，降脂药前景广阔

全球降脂药物市场规模与增长趋势

根据WiseGuy Reports的数据，2024年全球降脂药物市场规模估计为337.4亿美元，预计到2032年将达到479亿美元，预测期内降脂药物市场复合年增长率预计约为4.48%。

图1：2023-2032年全球降脂药物市场规模(亿美元)

资料来源：WiseGuy Reports

中国心血管疾病高发，用药市场预计不断扩容

据《中国心血管健康与疾病报告2023》中推算CVD现患人数3.3亿，CVD患病率处于持续上升阶段。预计中国CVD的年发病率将从2021年的0.74%增加到2030年的0.97%，年龄标准化和性别标准化的发病率将从0.71%上升到0.96%。CVD死亡率预计将从2021年的0.39%上升到2024年的0.46%，之后到2030年将稳定在0.44%[1]。

2023年中国降脂药物市场规模约为291.9亿元，其中医院销售额约为191.4亿元，零售终端销售额约为100.5亿元。预计中国降血脂药的用药需求将持续扩大，主要归因于人口老龄化加剧、生活方式改变导致高血脂症患者增多，该品类逐渐步入常态化调整。

图2：2018-2023年中国降脂药物市场规模(亿元)

资料来源：药智数据

Lp(a)已成为公认的ASCVD独立危险因素

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）居全球CVD首位，血脂异常是ASCVD发生发展的核心机制，血脂异常管理的首要干预目标是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。但是，随机对照试验和真实世界研究表明，即使将LDL-C水平控制在最佳范围内，心血管事件的残余风险仍然存在。这意味着，目前尚存血脂干预的潜在新靶点与剩余风险相关，他汀类药物的局限性并不仅限于“疗效不达标”和“不良反应”，还可能涉及其他未被充分认识的机制。因此，探索新的干预靶点以进一步降低心血管残余风险，已成为当前降脂领域的重要研究方向。

近几年，大量心血管领域的研究进展不断涌现，药物的研发思路不再局限于“胆固醇的生物合成过程和LDL-C本身”，由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白（a）[Apo(a)]共价结合而成的大分子脂蛋白Lp(a)在ASCVD发展中发挥的重要作用逐渐凸显。

图3：脂蛋白a结构

资料来源：《脂蛋白a在心血管疾病中的研究新进展》

Lp(a)水平个体间差异很大，主要取决于遗传因素（70%-90%由基因决定），因此难以通过改变生活方式来调节[3]。此外，研究[4]表明每颗粒Lp(a)是LDL的致动脉粥样硬化性的大约6.6倍，即使将LDL-C降至较低水平也无法完全抵消由Lp(a)增加的疾病风险[5]。据估算，全球有约14.3亿人的Lp(a)水平超过50mg/dL，以此为标准的高Lp(a)血症患病率为10%~30%[2]。

《2022 ESC关于Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病和主动脉瓣狭窄的共识》指出Lp(a)水平升高是ASCVD、AVS、CVD和全因死亡的致病性危险因素。在成人中，应至少检测一次Lp(a)水平，来识别心血管风险高危人群。有以下情况的青年，也应进行Lp(a)筛查：①早发缺血性卒中；②早发ASCVD家族史；③高Lp(a)水平但无其他可识别危险因素。《中国血脂管理指南(2023)》也已明确指出，Lp(a)升高是冠心病、缺血性脑卒中、外周血管疾病、冠状动脉钙化及钙化性主动脉瓣狭窄等的独立危险因素，建议每人一生至少检测一次。随着心血管疾病早期筛查意识的增强和检测技术的进步，Lp(a)在未来5-10年内有望成为常规体检项目之一。

靶向Lp(a)：降脂药物研发新战场

研发策略与技术

目前，全球范围内尚无靶向Lp(a)的药物获批上市，针对它的结构和诱导心血管疾病的病理机制，应对之策主要有三个大方向：

一是限制Apo(a)的合成。Apo(a)由LHA基因编码，在肝脏中合成，可以开发靶向LHA的小干扰RNA（siRNA）药物，代表药物有Lepodisiran Sodium、Olpasiran、Zerlasiran；或者是靶向LHA的ASO药物，代表药物有Pelacarsen、IONIS-APO(a)Rx。

二是限制Lp(a)的组装，代表药物有LY3473329。LY3473329是首个小分子药物，能与Apo(a)的初始非共价键KIV7和KIV8结合，阻断Apo(a)和ApoB连接过程，进而抑制Lp(a)形成。

三是持续降低Lp(a)合成，代表药物有CTX-320。CTX-320为CRISPR-gRNA-Cas9核酸酶脂质纳米粒制剂，通过对Lp(a)基因进行编辑，降低Lp(a)水平。

全球超10款Lp(a)靶向药在研，核酸药物领跑降脂新战场

药智数据显示，目前全球约有13款用于降低Lp(a)水平的药物处于研发阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为ASO疗法Pelacarsen，以及两款RNAi疗法Olpasiran和Lepodisiran Sodium。国内进展最快的为舶望制药的BW-01，已进入II临床。

从药物类型来看，siRNA药物最多，有7款。从研发管线来看，Lp(a)已成为跨国药企竞相布局的热门领域，尤其是礼来公司，在RNAi、小分子、基因编辑疗法上均有布局。

表1 靶向Apo(a)/Lp(a)药物全球在研情况（截至2025年2月20日）

资料来源：药智数据

在已公开降低Lp(a)水平的临床结果中，siRNA药物在降低Lp(a)水平方面表现尤为突出，降幅普遍超过90%，显示出强大的降脂效果。

ASO药物的II期临床试验结果显示，Pelacarsen和IONIS-APO(a)Rx在最优剂量下对Lp(a)的降幅分别为80%、67.7%。

礼来首款小分子化药LY3473329经安慰剂矫正的Lp(a)最大降幅在63%-65%，尽管这一数据与小核酸药物普遍超过90%的降幅相比略显逊色，但小分子药物在成本、价格以及患者依从性方面具有显著优势，这些特点为Lp(a)小分子药物的研发赋予了积极的临床意义和市场潜力。

表2 已公开Lp(a)靶向药物临床结果

资料来源：药智数据，公开数据

跨国药企重金加码Lp(a)赛道

礼来近年来在Lp(a)靶向药物研发领域表现尤为突出。通过多平台布局，礼来在siRNA、基因编辑和小分子药物等多个技术路线上均取得了显著进展。2018年，礼来与Dicerna达成战略合作，开发了siRNA药物Lepodisiran。2023年，礼来与Verve达成超5亿美元合作，共同开发Lp(a)基因编辑疗法。此外，礼来还布局了小分子药物，LY3473329是目前唯一进入临床阶段的靶向Lp(a)的小分子化药。

诺华携手Ionis，深耕Lp(a) siRNA疗法。2017年，诺华和Ionis的子公司Akcea签订全球独家选择权与合作协议，携手开发并商业化Pelacarsen以及AKCEA-APOCII-Lpy，近期支付款项达2.25亿美元。2023年，诺华再度出手，以6000万美元预付款与Ionis就下一代Lp(a)治疗药物展开合作。

安进押注siRNA疗法，布局早期管线。2016年，安进与Arrowhead达成合作，安进以5650万美元预付款以及最高可达6.17亿美元的额外付款获得了Olpasiran的全球独家选择权。

阿斯利康携手石药集团，进军口服Lp(a)抑制剂。2024年，阿斯利康与石药集团达成一项超20亿美元的授权合作，致力于推进一款临床前口服Lp(a)抑制剂YS2302018的开发工作以及用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法。这项合作首付款为1亿美元，开发和商业化里程碑付款更是高达19.2亿美元。

图4 不同类型靶向Lp(a)降脂药物研发进展（点击查看大图）

资料来源：药智数据

结语

随着Lp(a)靶向药物研发的不断推进，未来几年内有望迎来多款新药上市。这些药物不仅将为心血管疾病患者提供新的治疗选择，也将推动降脂药市场的进一步扩容。然而，药物的安全性、长期疗效以及成本控制等问题仍需进一步研究和解决。

参考文献

1.Wang R, Wang Y, Lu J, et al. Forecasting cardiovascular disease risk and burden in China from 2020 to 2030: a simulation study based on a nationwide cohort. Heart. 2025;111(5):205-211. Published 2025 Feb 12. doi:10.1136/heartjnl-2024-324650.

2.Alhomoud IS, Talasaz A, Mehta A, et al. Role of lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease: A review of current and emerging therapies. Pharmacotherapy. 2023;43(10):1051-1063. doi:10.1002/phar.2851.

3.O'Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2022;387(20):1855-1864. doi:10.1056/NEJMoa2211023.

4.Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83(3):385-395. doi:10.1016/j.jacc.2023.10.039.

5.Harpreet S. Bhatia, Simon Wandel, Peter Willeit, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556.

责任编辑：惜姌

声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。