国产小分子GLP-1黑马,开始崛起

导读:小分子GLP-1打破肽类垄断地位

据有关资料显示,到2023年,全球肥胖患者数预计超过10亿人,伴随而来的则可能是历史上全球最大的用药市场需求,其中GLP-1药物以其独特的降糖减重机制、良好的治疗效果及安全性,逐渐成为糖尿病及减重治疗领域的明星药物。


但同时,传统多肽GLP-1的局限性逐渐显现,让越来越多人认识到,现阶段的GLP-1市场并非无懈可击,头部产品也并非无可替代。


而从GLP-1历史发展来看,提高患者依从性和提升产品疗效这两条主线仍将主导GLP-1的未来发展之路。也是因此,小分子GLP-1以其天然优势逐渐开始站上全球舞台,而更重要的是,整个过程中国Biotech企业或也因其领先优势开始崛起。


小分子GLP-1打破肽类垄断地位


截至目前,全球获批上市的GLP-1药物均为多肽类产品,且绝大多数均为皮下注射给药,这对患者依从性的影响巨大,因此GLP-1药物大火之后,全球制药界的统一在研方向均集中于口服制剂的研发。


目前GLP-1口服制剂的研发方向可分为口服多肽与口服小分子两个主要方向,司美格鲁肽(口服制剂)作为目前唯一可用于口服给药的肽类GLP-1受体激动剂虽较传统皮下注射剂已有巨大优势,但其仍有其技术方向本身的诸多局限性(服药条件苛刻)。


市场行情之下,小分子GLP-1顺势崛起,相较传统多肽GLP-1,拥有四大优势:


  • 口服便利性高:小分子化合物口服给药可大幅提高患者依从性,且服药方式简单,给药前后无需严格的禁食要求等。

  • 临床效果好:小分子药物更好的生物利用度和药代动力学特性,导致小分子GLP-1无论是有效性与副作用方面均有较大优势。

  • 精准调节:小分子GLP-1药物的结构优化可能,导致其可针对不同的患者减重需求,进行调整。

  • 低成本:当前口服多肽使用的SNAC技术,导致其用药量巨大,小分子GLP-1的制备成本较低,成本优势明显。


很明显,在有效性、安全性有保障的前提下,小分子GLP-1药物相较多肽GLP-1药物存在明显差异化优势。无论是从大型药企的动作,还是全球Biotech企业的积极参与,无不彰显口服GLP-1 领域的火热,俨然一副将打破多肽GLP-1垄断地位的样子。


从锐格医药到诚益生物,再到闻泰医药、翰森制药、先为达等Biotech企业,不知不觉间,国产口服GLP-1 已成为海外药企争夺的新战场。


五家国产GLP-1黑马崛起


据悉,目前全球尚无任何一款口服小分子GLP-1产品获批上市,但作为GLP-1可预见的未来发展趋势,全球制药企业无一不在加速布局。


现阶段,口服小分子胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1 RA)赛道风起云涌。


在这条备受业界瞩目又竞争极为激烈的赛道中,除外资药企与恒瑞医药、华东医药等大家熟知的国内GLP-1第一梯队企业外,众多本土Biotech企业也不甘落后,争相布局。据统计,国内已有超过30家企业正在布局小分子GLP-1产品,甚至部分部分企业因其高临床有效性、靠前的临床研究阶段与广泛的海外认可,被冠以“小分子GLP-1黑马”的称谓。


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数据来源:药智数据、公开数据、药智咨询整理


其中在技术路线上可将这列黑马GLP-1企业分为两派,即辉瑞的Danuglipron与礼来的Orforglipron,从早期数据上看,礼来的Orforglipron数据相对辉瑞的Danuglipron优异。


黑马因素1:有效性


正如前文所讲,当前口服GLP-1领域主要分为小分子和多肽两类,但以目前小分子GLP-1产品所展现的发展趋势来看,其未来极可能会占据更大的市场份额。


而对比黑马GLP-1企业的共同之处,其高有效性(减重比例)正是共性之一,整体来看,目前礼来的Orforglipron是全球口服小分子GLP-1领域数据最全面的产品,因此也就成为了全球小分子GLP-1产品的对标对象,可以说能在其基础之上有所超越的企业,其已经具备了BIC产品的潜力。


部分口服小分子GLP-1产品的有效性数据

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数据来源:药智数据、公开数据、药智咨询整理


目前来看,排除华东与恒瑞的两款产品,国内多家Biotech企业的减重数据已明显超越礼来的Orforglipron,比如


德睿智药的MDR-001,其Ib/IIa期试验结果显示:受试者在服用MDR-001 12周后,受试者平均体重下降9.0%(安慰剂2.1%),安慰剂扣除后平均下降6.9%,其中87%的受试者体重下降超过5%(礼来7.9%)。


诚益生物的ECC5004,其在一项针对2型糖尿病患者的1期临床试验中,患者在接受为期4周的治疗期间,平均体重减轻了5.8%(礼来3.4%)。


锐格医药的RGT-075,其2a期试验中,12周的单剂量结果显示,经安慰剂调整后体重减轻了5%(礼来7.9%)。


硕迪生物的GSBR-1290,在2a阶段肥胖研究中,经安慰剂校正后8周患者体重下降幅度达6%(礼来5.7%),12周治疗组患者体重下降幅度达6.2%。


很明显,虽然闻泰医药的VCT-220目前未公布临床减重数据,但仍能看见,中国Biotech企业在口服小分子GLP-1领域的有效性成就并不差,甚至某些方面比之礼来的Orforglipron反而更好。


黑马因素2:临床进度优秀


判断管线是否具有商业化可能,判断企业是否具有黑马属性,除了上述管线有效性数据外,其管线推进程度也是重要考量之一。


目前,全球范围内小分子GLP-1产品管线最靠前的毫无疑问是礼来的Orforglipron,而在其之后则是恒瑞医药与华东医药为首的国内大型药企,其不仅具有较为靠前的管线进度,更拥有普通Biotech望尘莫及的商业化能力。


但龙头易见,黑马难寻,在口服小分子GLP-1这条黄金赛道上,其注定不可能只有一两家大型企业存在。从宏观层面讲,国产小分子GLP-1新药想要寻求更大的向上空间,就必须有更多有实力的创新药Biotech加入。


口服小分子GLP-1国内产业布局

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数据来源:药智数据、公开数据、药智咨询整理


目前来看,海内外GLP-1龙头之外,国内临床阶段比较靠前有闻泰医药、硕迪生物、诚益生物、德睿智药与锐格医药等几家知名Biotech企业,可以被冠以“小分子GLP-1黑马”的称谓。


其中,闻泰医药的VCT-220已于2024年11月成功进入临床Ⅲ期间,也是黑马企业中唯一一个拥有III期管线的企业。其次硕迪生物的GSBR-1290、诚益生物的ECC5004、德睿智药的MDR-001与锐格医药的RGT-075等多个管线,也是国内仅有的几个进入临床Ⅱ期的口服小分子GLP-1管线。


可以说,在目前口服小分子GLP-1的市场格局之下,上述黑马企业某种程度上正承担着全球产业进步的关键作用,也是MNC等全球大型药企寻求优质潜力管线的最佳选择。


黑马因素3:海外认可广泛


过去几年,礼来与诺和诺德虽然大幅在全球范围内抢占GLP-1市场,但这并不意味着其他MNC与Biotech就愿意放弃这款蛋糕。


相反,一方面,阿斯利康、辉瑞等MNC企业正想方设法在的礼来与诺和诺德包围之下杀出重围;另一方面,国内Biotech企业也同样眼红海外市场,加速布局管线海外临床研究与商业化可能,争取抢占先机。


一方管线引入需求迫切,另一方出口意愿强烈,MNC与国内Biotech形成了完美的需求闭环,对于MNC而言,从中国引入口服小分子GLP-1管线已是首选策略之一,近两年MNC已与多家国产Biotech就口服小分子GLP-1达成合作,而也正是这份来自海外药企的认可,也侧面印证了部分Biotech的黑马价值。


  • 2021年12月,锐格医药与礼来达成合作,双方将在未来数年内共同开发针对代谢性疾病领域的创新疗法,重点项目就包括小分子GLP-1管线RGT-075,通过该合作,锐格医药获得总计5000万美元的预付款,其中包括部分股权投资,此外还将获得最高15亿美元的潜在临床前、临床开发和商业化里程碑付款。

  • 2023年11月,诚益生物与阿斯利康就其前者口服小分子GLP-1产ECC5004/AZD5004达成授权合作协议,阿斯利康支付1.85亿美元预付款,18.25亿美元里程碑金额,以及一定比例的销售分成,诚益生物保留在中国共同开发和商业化的权利。

  • 2024年12月,箕星药业宣布从闻泰医药引进CX11(又称VCT220),一项口服小分子胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)的全球(除大中华区外)开发和商业化权益。

  • 2024年12月,默沙东宣布以1.12亿美元的首付款,最高19亿美元的里程碑款的代价引进了翰森制药的口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535。


当然,对于Biotech企业而言,要证明企业黑马属性,除了得到海外MNC企业的认可外,也有不少其他路可以走,比如2023年2月,硕迪生物宣布在纳斯达克成功挂牌上市,此次IPO既是中概生物科技在全球领域的一次证明,也极大地提升了中国创新药在国际上的影响力,也为中国生物科技产业国际化打下了坚实基础。


当然,随着技术持续成熟,研发同质化问题也逐步显现。广阔的蓝海市场吸引了众多参与者,细分市场未来的“内卷”形势也难免出现国内PD-1市场现状类似的局面。因此,差异化的设计才能重塑市场格局。


口服小分子GLP-1,道阻且长


虽然目前市场上对口服小分子GLP-1寄予厚望,在其同有效性的前提下,具备成本相对较低,且服用便利性较强,但同时其在安全性方面的挑战也依旧存在。


对比多肽口服制剂,由于其多肽多源于内源性物质,即生物体自身产生的分子,如胰高血糖素,所以安全性相对可控,所以在过往研究中,其1期临床失败的案例相对少见,但小分子在这方面却明显存在不足,研究过程中容易因为安全性问题,失去优势。


2023年作为口服小分子GLP-1两大先驱的Danuglipron,在其2b期临床试验就遇到过类似问题,在有效性达到统计学意义的同时,高达73%的患者出现恶心,47%的患者出现呕吐,25%的患者出现腹泻,治疗组停止治疗的比例高达50%。后续,辉瑞也因此对Danuglipron进行剂型改良,改良成为缓释剂型,从一日两次的剂量变为一日一次。


这也就导致后面辉瑞技术方向的系列口服小分子GLP-1产品,不得不加重对安全性的考量,在其原有结构上进行不断优化,比如诚益生物的ECC5004就着重对吸收率进行改良,导致其在胃中停留时间缩短,从而减轻其胃肠道副作用。


而在上述安全性问题之外,口服小分子GLP-1领域更重要的问题在于管线同质化问题的出现,细分市场逐渐开始进入“内卷”,在系列GLP-1黑马之外,国内仍有多家Biotech仍在不断向该赛道发起进攻,未来竞争势必将进一步加剧。


小结


总的来说,小分子GLP-1打破肽类GPL-1垄断市场的趋势确实已经足够明显,国内企业也因其在GLP-1领域的领先地位而得到全球制药企业的关注。


过程中,一方面以恒瑞医药、中美华东为首大型企业紧追礼来、辉瑞的步伐,相关管线进展非常之快,俨然已有实力在全球GLP-1市场分得一杯羹;而另一方面,不具备明显商业化能力的Biotech企业也寻求到了出头之机,以其开始的Fast Follow能力,通过结构改造来绕过结构专利,使其管线快速进入临床,之后开始频繁与海外MNC接触,以此博得BD出海的机会,比如诚益生物、锐格医药、硕迪生物等GLP-1黑马。


虽然,不敢说国内小分子GLP-1一片坦途,但至少目前来看,GLP-1确实是国内药企出头的绝佳机会,未来如果能在愈发同质化的赛道脱颖而出,那必将留下属于自身的传奇。



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责任编辑:惜姌


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