纵观历史，自30年前T细胞被首次使用治疗艾滋病以来，CAR-T细胞疗法领域频繁取得突破，尤其近十数年里，其被称为血液癌症治疗的最大变革，一时间声名鹊起。

2017年，FDA首次批准了CAR-T疗法上市，截至目前，FDA已有6款CAR-T疗法获批上市，国内领域也上市4款CAR-T药品，且基本集中于血液肿瘤领域。这主要是由于CAR-T的治疗机制导致其主要用于免疫领域靶点和疾病，天然更适配血液瘤，其靶向性特点则又导致其相对化疗药物更能避免对正常组织器官的损伤，故临床需求明确且紧迫。

表1.2023与2024年H1获批CAR-T疗法销售额

数据来源：公开数据整理

当然，在血液肿瘤以外，CAR-T关于实体瘤的研究也正在逐步推进，但由于实体瘤中肿瘤特异性抗原（TSA）较少，且具备免疫逃逸、免疫抑制与内源性调节机制，造成CAR-T疗法在实体瘤应用中有明显的脱靶等风险，有限性与安全性问题更加严峻。

但从趋势上看，就疾病端领域，CAR-T疗法正在逐渐由血液肿瘤向实体瘤、非癌领域发展；而就技术端来讲，则是由自体CAR-T向异体通用型CAR-T逐渐演变。

CAR-T的未来指向何方？

CAR-T与绝大多数创新疗法一样并非完美，出色临床疗效的同时，其局限性也颇为明显，比如：

• CAR-T疗法的疾病应用单一（目前仅血液肿瘤）

  
  

• 副作用明显，安全性风险大

  
  

• 病情得到控制，但后续容易复发

  
  

• 生产成本较高，技术难度大

  
  

• 定价高、医保无法报销

以上种种都在CAR-T商业化角度，极大的限制了其普及性。

而其中，除了CAR-T本身副作用、易复发等常规局限性之外，多疾病应用空间的探索（如自免CAR-T疗法）与普及性的提高方式（如异体通用型CAR-T疗法）则被誉为CAR-T疗法最有希望的两大方向。

图片来源：CELL官网

前段时间，邦耀生物在CELL上发布了其CAR-T疗法的最新研究成果，其特有的靶向CD19抗原的异体通用型CAR-T细胞治疗产品，成功治愈了1例难治性免疫介导的坏死性肌病患者，以及2例弥漫性皮肤系统性硬化症患者。

这也是国际上首次报道异体通用型CAR-T细胞成功治疗自身免疫疾病的临床研究，可见异体通用型+自免对于CAR-T疗法的关键性意义，也预示着差异化的技术创新会给CAR-T疗法的未来带来怎样的惊喜。

疾病层面

自免疾病是CAR-T疗法的未来趋势

其实，早在数年以前，科学家们就已在探索CAR-T疗法应用于除血液类癌症以外的疾病类型，而随着研究水平的进步以及一些早期研究结果的公布，CAR-T疗法在非肿瘤领域以外的应用被认为是领域的下一步进展，如感染性疾病、纤维化疾病、衰老以及自身免疫性疾病。

数据来源：公开数据整理

而在CAR-T的非肿瘤应用中，由于“自免疾病”的致病机制上与CAR-T疗法相性较高，比如B细胞异常所致的大量抗体产生，攻击自身组织而患病，CD19/BCMA等靶点的CAR-T却能够直接靶向B细胞，通过清除现有B细胞，并诱发B细胞重建来实现治疗目的。

故CAR-T应用于自免疾病的研究相较其他非癌领域明显更广泛，也是目前最被研究者寄予厚望的研究方向。并且，之前CAR-T在实体瘤研究中所面临的挑战也显得不那么明显：

• 自免疾病的靶细胞数量更低，不需要如肿瘤细胞治疗中大量CAR-T细胞输注，可以有效减少高水平的细胞毒性、细胞因子风暴风险以及on-target、off-tumour毒性

  
  

• 自免疾病的病理细胞清除，不需要如肿瘤细胞一般要求达到100%，以防止复发，反而更强调短期的治疗性作用

  
  

• 癌细胞经常携带高突变负担，驱动基因组异质性，导致抗原逃逸，相比之下，大多数自免疾病的突变负荷和遗传异质性相对较低

  
  

• 大多数自免疾病不存在如肿瘤微环境一样的物理屏障，CAR-T细胞更容易接近和进入

诸多优势共同作用下，CAR-T疗法相对常规的非甾体抗炎药、糖皮质激素和疾病修饰性抗风湿等药物，在目前无法彻底消除自免疾病病因的情况下，明显更具优势。而事实上，在认识到CAR-T对于自免疾病的价值之后，大量明星期刊开始频繁报道CAR-T于自身免疫性疾病前沿研究成果，极大地提振了行业信心。

• 2021年8月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表的一项研究显示。一名患有难治性系统性红斑狼疮的20岁女性患者在接受CAR-T细胞治疗后，病情很快得到缓解，且没有明显副作用。

  
  

• 2022年9月，NatureMedicine期刊论文报告了5名难治性系统性红斑狼疮患者（4名女性和1名男性，平均年龄22岁）经CAR-T细胞治疗后，所有患者病情得到改善，在长达17个月的随访中未出现复发，并且均实现了无药物缓解。

  
  

• 2023年2月，《柳叶刀》论文显示，在使用CAR-T细胞疗法成功治疗了一位患有严重的自身免疫疾病——抗合成酶抗体综合征（Anti-synthetaseSyndrome）的男性患者的过程中，在CAR-T细胞治疗后6个月，该患者从自身免疫疾病中完全康复了，而且无需使用免疫抑制药物。成为世界首个使用CAR-T细胞疗法成功治疗的抗合成酶抗体综合征患者，也是继系统性红斑狼疮后，第二种被CAR-T成功治疗的自身免疫疾病。

  
  

• 2023年6月，《柳叶刀·神经病学》发表的一项1b/2a期临床试验结果显示，基于mRNA的CAR-T细胞疗法提供了更持久地减轻了自身免疫疾病重症肌无力症状的潜力，并且耐受性良好，患者没有出现明显不良反应。

虽说，以上种种大多只是研究层面的初步成就，数据也来自少量且有限的病例，原则上CAR-T在自身免疫疾病背景下有效性与安全性尚需要全面的长期数据，但以目前CAR-T在自免治疗领域所展现的突出成果来看，其未来的潜力确定性还是很高。

近年来，随着CAR-T细胞疗法应用于自免疾病治疗的趋势越来越明显，虽全球领域仍无任何一款CAR-T针对自免领域的适应症得以获批，但该领域的产品布局却明显越来越多。

表2.全球领域针对自免适应症的CAR-T管线（部分）

数据来源：药智数据

截至目前，CAR-T自免疾病适应症的最高临床阶段已进入了II期，其中不仅有合源生物的纳基奥仑赛、药明巨诺的瑞基奥仑赛等已上市CAR-T新增了在研自免适应症；也同样有大量创新biotech企业的CAR-T管线选择首发自免适应症，如Kyverna的KYV-101，Cartesian的Descartes-08、邦耀生物的BRL-301等。

而更值得注意的是，在布局自免适应症的CAR-T疗法中，根据其产品类型又可以分为自体CAR-T与异体通用型CAR-T两种完全不同的类型。其中，自体CAR-T作为常规技术，是自免CAR-T的主流，而以ATA-3219、BRL-301为首的异体通用型CAR-T则更加备受关注。

技术层面

异体通用型是CAR-T商业化的唯一出路？

所谓异体型CAR-T，又称为通用型CAR-T，是指将从健康捐献者体内分离提取的T细胞，经过基因编辑或非基因编辑改造和体外扩增后，输入多位患者体内的疗法。本质上在T细胞来源、T细胞改造、生产制备、治疗模式等方面都与自体型CAR-T有着本质的区别。

同种异体CAR-T作用原理

图片来源：医药魔方

而在多数人的认知里，影响当今CAR-T疗法商业化的最大原因正是其过高的生产成本，故业内玩家在布局CAR-T产业之时，往往会优先考虑如何有效降低CAR-T疗法单剂生产成本，比如恒润达生就曾在IPO问询回复中称，其CAR-T生产成本比药明巨诺低31.5%，单剂成本不到50万元。

但其实，除了生产成本，自体CAR-T疗法生产周期长、患体淋巴细胞数量少且功能差等局限性也同样制约着自体CAR-T疗法的发展。而与之相反，通用型CAR-T可批量生产、可灵活、多次给药和存储方式以及成本低廉的优点也决定了其在未来替代自体CAR-T的趋势。

当然，异体CAR-T的优势的前提，一定是能有效解决移植物抗宿主病（GvHD）的免疫问题。而不考虑自体与异体CAR-T两者有效性差距的情况下，通用型CAR-T在治疗过程中一般会面临两种不同的排异反应：

一者是GvHD，主要由于捐献者T细胞表面的TCR将患者的健康细胞识别为“异己”并发起攻击，目前主流的应对方案是采用基因编辑技术敲除捐献者T细胞中的TCRα基因。

二者是HvG，主要是指患者的免疫细胞将来自捐献者的CAR-T细胞识别为“异己”并发起攻击，目前主要采用基因编辑技术敲除捐献者T细胞中的β2M基因以降低HLAI类分子的表达或配合输入前清淋的方式，但会提高患者的感染风险。

目前，全球领域异体通用型CAR-T领域同样暂无任何一款产品获批上市，且由于异体CAR-T开发难度较大，过去多年间大量在研管线都无奈终止，如今随着基因编辑技术逐渐成熟，研究进度靠前的企业都基本拥有自身独有的技术，项目推进速度也明显比之前更快。

表3.全球部分同种异体CAR-T疗法一览

数据来源：药智数据

就国内领域而言，清辉联诺、传奇生物、科济生物、博生吉、北恒生物、亘喜生物以及邦耀生物都是国内异体通用型CAR-T领域中较知名的企业。

自免+通用型

改变CAR-T研究格局的理由

如果说，自免疾病是CAR-T疗法较实体瘤更具价值的未来研究方向，异体通用型技术又是CAR-T疗法商业化的唯一出路，那么兼顾异体通用型与自免两项优势的CAR-T是否会从根本上改变整个CAR-T市场格局？

首先，至少对于自免适应症CAR-T而言，异体通用型本就是其不得不推进方向。

在过去很长一段时间，自免疾病都被业内人士称为“穷病”，原因就在于自免疾病一般情况不会危及患者生命，而是严重影响患者的生活质量，因此大多数非发达国家患者都是“一忍再忍”。

而在这样的情况下,相较肿瘤的高支付意愿,CAR-T疗法应用于自免疾病的商业价值尚处于开发中，自体CAR-T对于自免疾病的临床意义也因此大打折扣。

以系统性红斑狼疮（SLE）为例，据有关媒体报告显示，美国平均每例SLE患者每年的疾病花费约为2万美元，而CAR-T价格在40万美元左右，如果接受CAR-T治疗能保证20年不复发，那么两者的治疗费用则持平，可事实上，CAR-T疗法能否维持这么久，目前还是未知数。

很明显，对于自免CAR-T而言，异体通用型反而更为刚需，这是为何在上述自免CAR-T疗法中，研究进度越靠后的管线，其研究方向却越集中于“异体通用型CAR-T”，如Atara的ATA-3219、瑞加美生物的RJMty19以及邦耀生物的BRL-301。

小结

显而易见，自免领域CAR-T的疾病扩展相对于实体瘤，无论是发病机制，还是过程中需要应对的风险，都是目前研究水平下更合适的选择，未来自免领域CAR-T或许可能领先于实体瘤取得临床成功。

但与此同时，由于自免疾病领域的支付意愿远低于肿瘤领域，就算领先于实体瘤取得临床突破，以当前自体CAR-T的售价，对于自免病患而言无异于鸡肋。从这一点上看，自免CAR-T对于异体通用型技术的需求反而更甚。

这也解释了为何，邦耀生物如今一篇关于通用型自免CAR-T的临床前期报告会被cell如此重视，会在行业内引起广泛讨论。

未来，随着经过更多通用型自免CAR-T的管线诞生，现有CAR-T市场或许真的会因此重构与洗牌，请拭目以待。

参考来源：

1. CAR-T细胞疗法治疗系统性红斑狼疮，疗效可期！中国继续医学教育网订阅号，2024年05月28日

2. 海外肿瘤细胞治疗创新技术系列——通用型CAR-T篇，玛瑙海湾，2022年05月28日

3. 邦耀生物UCAR-T治疗自免研究成果，被NatureReviewsRheumatology选为研究亮点！邦耀实验室，2024年08月06日

4. 自免CAR-T的四大技术路线，生物制药小编，2024年03月01日

5. 最畅销的细胞与基因治疗药物TOP10，细胞与基因治疗领域，2024年06月06日

6. 国产CAR-T崛起，海内外谁称雄？Insight数据库，2024年03月08日

7. 新篇章！盘点中国10多款自身免疫CAR-T管线，来自驯鹿生物、药明巨诺等公司，医药观澜

8. CAR-T距离攻克自免疾病还有多远；贝壳社，2024年06月25日

9. 自免CAR-T的四大技术路线，生物制药小编，2024年03月01日

10. 全球首个异体CART疗法进入II期临床，治疗淋巴瘤，医药魔方Info，2022年10月08日

责任编辑：青霉素

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