“在我失去的所有人中，我最想念我自己。”这是阿尔茨海默病病人的独白，也是他们拼尽余力去抓住流逝记忆的印证。

全世界，每3秒就会新增一位阿尔茨海默病的患者，而中国是阿尔茨海默病患者人数最多的国家之一。根据《中国阿尔茨海默病报告2022》，中国阿尔茨海默病患者数已超过1000万，占全球的四分之一，患病率和死亡率均高于全球平均水平。

目前，阿尔茨海默病尚没有办法根治，现有药物也大多为对症治疗药物，阿尔茨海默症患者苦于现状。

但时隔20年，中国阿尔茨海默病患者迎来新希望，靶向治疗新药仑卡奈单抗于2024年7月正式登录中国大陆市场，也象征着中国阿尔茨海默病患者正式从对症治疗时代跨越到对因治疗时代。

现有药物
阿尔茨海默病迷雾重重

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)，俗称“老年性痴呆”，是一种神经系统退行性疾病，通常隐匿起病，缓慢进展，是导致痴呆（认知症）最主要疾病，大约60%以上的痴呆是由此病引起。

遗憾的是，阿尔茨海默病的完整确切病因和病理机制尚未明确，经典的病理和假说有两个：包括“β-淀粉蛋白（Aβ）沉积假说”和“异常磷酸化Tau蛋白假说”。好在检测领域，阿尔茨海默病可以通过包括脑脊液和PET-CT等检测方法来查探患者是否罹患本病。而值得注意的是，阿尔茨海默病虽好发于老年人，但不限于老年人，也有成年、甚至青年发病的患者。

阿尔茨海默病被称为老年性痴呆，但其与老年痴呆不能划上等号，二者之间有明确的区别。阿尔茨海默病仅是常见的痴呆症之一，并且阿尔茨海默病的早期也并非一定为痴呆的表现，甚至“健忘”这项标志性的症状都并非必然。短期记忆受损、词不达意、无法融入社交、容易摔跤、睡眠障碍、情绪波动都是阿尔茨海默病的早期症状。

如今，阿尔茨海默病在人类疾病谱中已经存在了115年，关于阿尔茨海默病的研究也已长达几十年，但完全根治的曙光却仍“遥遥无期”，现有治疗方法大多均为对症治疗，常用药物为三大类。

• 胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等；
  
  

• NMDA受体拮抗剂：盐酸美金刚等；
  
  

• 抗精神病药物：奥氮平、利培酮等。
  
  

通常情况下，上述药物仅能起到延缓记忆消逝、改善患者认知功能等作用，既不能延缓疾病进展，甚至对症治疗的疗效都无法满足患者临床需求。

两种假说
对症治疗迈入对因靶向治疗

当然，在阿尔茨海默病新技术的助力下，一些新兴药物逐渐将目标集中在了“病因治疗”上。

β-淀粉蛋白沉积假说

其中以围绕阿尔茨海默病病因假说“β-淀粉蛋白沉积假说”而开发的以β淀粉样蛋白（β-Amyloid，Aβ）单抗为代表的新药最多。

Aβ级联假说认为，Aβ在脑组织沉积是疾病的最初诱因，且始于临床症状与体征出现前的15~20年，如何治疗过程中注重恢复大脑中的Aβ稳态是阿尔茨海默病对因治疗的关键。

部分靶向Aβ的阿尔茨海默病新药

数据来源：药智数据

继而，Aβ靶点成为了阿尔茨海默病药物的研发热门。据药智数据统计，目前靶向Aβ的阿尔茨海默病已上市、在研新药共有67款（不包含临床前）。

进入对因治疗时代：仑卡奈单抗 lecanemab

仑卡奈单抗是卫材和BioArctic联合开发的用于治疗阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体，可以靶向阿尔茨海默病患者大脑清除导致阿尔茨海默病神经病变的Aβ寡聚体。它是目前第一种也是唯一一种获得FDA批准、专门用于清除β-淀粉样蛋白（Aβ）的药物，打破了“对症治疗”的局限，实现了从源头延缓AD病情进展的重大突破。

仑卡奈单抗所创造的奇迹不仅仅是将阿尔茨海默病带入了对因治疗时代，在其临床试验的数据中还可以发现，仑卡奈单抗除清除Aβ寡聚体以外，也能明显改善阿尔茨海默病的第二大病因假说——脑脊液磷酸化Tau蛋白和神经纤维缠结、神经纤维丝轻链等外周生物学指标。因此，仑卡奈单抗真正实现了阿尔茨海默病治疗的新突破。

本土新药之星：SHR-1707

SHR-1707是由恒瑞医药自主研发的人源化抗Aβ的单克隆抗体（IgG1亚型），可以阻止Aβ斑块的组装或激活小胶质细胞吞噬各种形式的Aβ，从而降低阿尔茨海默病患者脑内的Aβ水平，延缓患者认知功能退化并控制疾病进展。

2021年3月，SHR-1707获得国家药监局签发的《药物临床试验批准通知书》，同意开展适应症为阿尔茨海默病的临床研究。在随后的临床数据中，SHR-1707展现出十分亮眼的数据，单次给药SHR-1707在2mg/kg~60mg/kg剂量范围内安全性和耐受性良好。目前，SHR-1707处于二期临床研究中。

除上述药物外，还有多款潜力药物尚处在临床阶段，如艾伯维的ABBV-916、罗氏制药的RO-7126209、康诺亚的CM-383等；另有一款重磅药物礼来的Donanemab在中国正处于注册申请阶段，即将丰富阿尔茨海默病患者的用药选择。

但值得注意的是，虽然Aβ单抗布局甚广，且已有部分药物率先冲进市场，但仍有不少Aβ单抗折戟沉沙，据公开数据显示，总结临床失败的原因有药物本身的不良反应以及临床疗效差，例如药物加重认知损害，或产生脱靶效应对人体毒性过大等原因。

异常磷酸化Tau蛋白假说

如果说围绕第一个假说而研究的Aβ单抗处喜讯接连，那么围绕阿尔茨海默病的另一假说——异常磷酸化Tau蛋白的靶向Tau蛋白药物就是一片乌云笼罩。据药智数据统计，目前用于治疗阿尔茨海默病的已上市、在研的靶向Tau蛋白药物共有36款（不包含临床前）。

部分靶向Tau蛋白的阿尔茨海默病新药

数据来源：药智数据

由上图不难看出，靶向Tau的蛋白药物大多在临床Ⅰ期、Ⅱ期停滞不前，从此前失败的临床数据来看，多为由于大分子药物的血脑屏障通透性和细胞膜通透性较差，导致临床疗效不及预期。但乌云之下仍有药物拨开迷雾，奋力前行。

潜在首款：Hydromethylthionine Mesylate

7月1日，TauRx Pharmaceuticals宣布提交了Tau聚集抑制剂Hydromethylthionine Mesylate（HMTM）的英国上市许可申请（MAA），用于治疗阿尔茨海默症引起的轻度认知障碍（MCI-AD）和轻中度痴呆。在其最新研究结果中显示，HMTM治疗组的患者在18个月时指标显著高于基线，在24个月后回到基线值。与对照组相比，HMTM治疗组患者疾病症状进展到痴呆阶段的情况显著减少。

HMTM通过选择性抑制脑神经细胞中Tau蛋白的聚集发挥作用，并且还具备增加海马体中的乙酰胆碱水平以增强大脑功能的作用。如若HMTM能够成功上市，那么它将有潜力成为用于治疗阿尔茨海默病的首款口服抗Tau蛋白疗法。

除TauRx Pharmaceuticals传来捷讯以外，还有礼来的LY-3372689和AC Immune与基因泰克联合开发的Semorinemab等药物也值得期待，从过往数据来看表现亮眼，目前这两款药物均处于Ⅱ期临床试验中。

纵观靶向Tau的在研新药，MNC布局较多，本土药企较少，烟台益诺依生物医药科技有限公司和江苏欧威医药有限公司有所涉猎，其共同开发的国家1.1类新药盐酸美可比林片正在I期临床试验中。

聚焦创新—阿尔茨海默病潜在靶点

除Abeta和MAPT这两个热门靶点以外，科学家们也在积极探寻新靶点来突破阿尔茨海默病的治疗现状，经过不懈努力下，阿尔茨海默病的治疗靶点也在逐步丰富中。

厦大团队研发了一种特异性识别磷酸化Tau蛋白p-Tau217的抗体，通过抗体对阿尔茨海默病患者脑脊液中p-Tau217的水平进行检测。惊喜的是，他们发现p-Tau217在阿尔茨海默病患者中显著升高，随着患者疾病的发展，p-Tau217水平会进一步增加，因此团队认为p-Tau217是治疗阿尔茨海默病的潜在靶点；

宾夕法尼亚大学的杨小鲁教授团队最新研究发现TRIM11蛋白能够抑制Tau蛋白的聚集，在Tau蛋白病模型小鼠实验中，提高TRIM11的水平显著改善了小鼠的认知和运动能力。未来，TRM11有望成为治疗神经退行性疾病的新靶点；

2016年，一项针对阿尔茨海默病遗传因素的全基因组测序发现，蛋白激酶C（PKCα）的突变与疾病相关。其中，M489V突变仅在受阿尔茨海默病影响的家庭成员中出现。因此，M489V突变、蛋白激酶C对阿尔茨海默病的影响开始受到关注。加州大学圣地亚哥分校Alexandra Newton教授带领的团队发现，仅仅是略微提升蛋白激酶C的活性，也足以在小鼠的大脑中造成生物化学、细胞层面的改变，以及认知损伤，这些变化与人类阿尔茨海默病患者的情况类似。在未来，蛋白激酶C或有望成为全新的阿尔茨海默病治疗靶点。

阿尔茨海默病的新靶点正在挖掘中，以上三个靶点正是通过时间的洗练浮出水面，为阿尔茨海默病的治疗提供新可能，期待未来会有更多治疗方向出现，完全根治或将指日可待。

基因治疗点亮希望
何以解忧，唯有新技术

对因治疗的未来唯有根治这一条光明大道，并且这条光明大道也在探索中逐渐具象化，干细胞疗法和基因疗法等新技术为濒临绝望的患者带来有望治愈的新希望。

其中，基因治疗正在成为全球极具发展潜力的生物医药领域之一，未来发展前景可观。基因治疗是应用现代分子生物学技术和精准医学理论和实践的新兴治疗方法，其概念最早是在20世纪70年代初提出来的，历经40余年的曲折发展，基因治疗现已从概念走向现实，在阿尔茨海默病的治疗中，基因疗法也逐渐从梦想走向实装。

在治疗阿尔茨海默病的基因疗法中，有一款AAV疗法药物突出重围，取得较为亮眼的数据。

2022年2月，LEXEO Therapeutics公布LX1001在治疗APOE4纯合子AD患者的1/2期临床试验中获得积极数据。LX1001是一种基于AAV的在研基因疗法，旨在将表达保护性APOE2的转基因递送到携带两个APOE4等位基因的阿尔茨海默病患者的中枢神经系统（CNS），以阻止或减缓疾病进展。

从临床数据中显示，在一次治疗后并随访超过12个月的两名患者中，脑脊液中的Tau蛋白水平和磷酸化Tau蛋白水平与基线相比显著降低，未观察到严重安全性和耐受性问题。

除LX1001以外，LEXEO Therapeutics还有两款潜力AAV基因疗法正在研发之中，分别为修饰APOE2等位基因，用于治疗 APOE4纯合型阿尔茨海默氏病患者的LX1021和同时提供保护性APOE2等位基因和miRNA抑制APOE4等位基因的LX1020。目前，LX1021正处于临床前阶段，LX1020处于开发阶段。

基因疗法中，ASO疗法也是热门技术之一。渤健的BIIB-080是首个在阿尔茨海默病患者的临床研究中被评估的ASO疗法。在首次人体1b期研究中，BIIB-080治疗的耐受性良好，所有参与者都完成了治疗期，超过90%完成治疗后期。

同时，siRNA疗法也在加速研发中。ALN-APP是Alnylam利用其专有的C16-siRNA偶联技术，研发针对淀粉样前体蛋白(APP)的研究性RNAi治疗药物，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病。其I期临床研究结果显示鞘内注射单剂量ALN-APP的耐受性良好，所有不良事件的严重程度均为轻度或中度。

随着科技的进步和新兴技术的兴起，越来越多的基因疗法药物正在紧密研发中，等候问世。如今越来越多MNC布局基因疗法，本土药企不甘落后、中国基因疗法赛道驶入高速期。但着眼于现在，基因疗法还在成长中，仍面临科学监管、安全性等诸多挑战，通往根治的未来之路还有一段距离。不过从现状来看，MNC开始频繁牵手本土药企，联合开发基因疗法，作为生物医药领域的热门赛道，基因疗法或将成为未来发展的重点方向。

小结

阿尔茨海默病在经过20年的时间磨砺下，终于从对症治疗迈出一大步，进入对因治疗时代，仑卡奈单抗涌入中国市场也为阿尔茨海默病患者带来新希望。除仑卡奈单抗外，还有SHR-1707、HMTM、LX1001等创新好药正在紧锣密鼓地推进中。

展望未来，对因治疗揭开了阿尔茨海默病治疗的新篇章，各类新靶点、基因疗法、细胞疗法等新技术也在向着治愈的目标狂奔。尽管通往完全根治的路途难免艰辛，但相信随着时代的不断进步，这些难题将会迎刃而解，期待阿尔茨海默病完全治愈的未来能够早日到来。

参考资料：
1.《阿尔茨海默症治疗药物投资时机到了吗？》 药渡
2.《好文速递 | 阿尔茨海默病的药物治疗新进展》 重庆医科大学学报
3.《Nature Reviews Neurology:阿尔茨海默病Tau靶向疗法的现状和未来》  生物标志物研究
4.《分享丨阿尔茨海默病Aβ单抗药物的最新进展》 科林利

责任编辑：木棉

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