世界肾脏日是由国际肾脏病组织提议设立的，每年的三月份第二个星期四被称之为世界肾脏日，今年3月14日正是第19个世界肾脏日。

肾脏疾病作为一种常见的慢性疾病，全球发病率不断上升。其中，有些肾病因发病概率低、患病人数少而被列入了“罕见病”行列，即肾病罕见病，且以现阶段的治疗现状来看，绝大多数的肾病罕见病尚无有效的治疗措施，相比其他领域的罕见病，困局更加明显。不过好在，近年来随着医学基础研究水平的进步与相关研究的不断深入，部分肾病罕见病也迎来了新的进展。

两大类
遗传性与非遗传性肾脏罕见病

含2023年9月国家卫健委等六部门联合发布《第二批罕见病目录》中纳入的86种罕见疾病，截止目前，我国现有207种疾病已正式被纳入国家罕见病目录。

在现有罕见病目录中，有6余种罕见肾脏病：法布雷病、Alport综合征、非典型溶血性尿毒症、Gitelman综合征、遗传性低镁血症、低磷性佝偻病等，以及其余20余种可造成肾脏损伤的罕见病。

与其他疾病领域罕见病一样，肾脏罕见病的发生也有大约80%的概率与遗传变异有关，延伸到临床治疗方面，则又可根据是否为遗传性肾脏罕见病区分为两种不同的治疗方针。

遗传性肾病罕见病，目前多数没有特效药和根治的办法，治疗原则仍以对症处理，缓解病情，减少和控制并发症为主，尽可能延缓肾衰竭的进程。

• 法布雷病：现有治疗主要采用特异性治疗（即酶替代治疗）和针对各脏器受累情况的对症处理；
  
  

• Alport综合征：目前主要以支持和肾脏替代治疗为主，对于进入终末期肾衰竭的患者可接受肾脏替代治疗；
  
  

• Gitelman综合征：以替代治疗为主，即补充丢失过多的钾、镁、钙等离子；
  
  

• 遗传性低镁血症：主要根据不同的病因和临床表现，予以对症治疗，保持电解质平衡，以期达到缓解症状、避免严重并发症的目标。
  
  

非遗传性的肾病罕见病，主要包含非典型溶血性尿毒症、Castleman病，当下已经逐渐从对症治疗迈向精准靶向治疗时代，临床上获批多款可用的靶向特效药物，能显著改善患者肾功能并延缓肾功能进展。

非遗传性
上市特效药“聚焦”

据WHO预测，我国肾病罕见病人群超200万人，但肾病罕见病目前的上市药物和在研药物都相对较少，存在较大的未满足的临床需求，而近几十年来，针对肾脏罕见病中的非遗传性的肾病罕见病的新药研发也有了新的突破，对于整个肾脏罕见病领域，或许也是一个好的开端。

主要已上市非遗传性肾病罕见病特效药

数据来源：公开数据整理（点击查看大图）

aHUS--依库珠单抗与雷夫利珠单抗

在以上市肾脏罕见病产品中，依库珠单抗与雷夫利珠单抗均适用于“非典型溶血性尿毒症”，该两款产品最初由Alexion开发，2020年阿斯利康以390亿美元收购Alexion获得了该两款产品，也是其成为了阿斯利康补体领域的重点种子产品。

而在国内获批历程上，依库珠单抗相对雷夫利珠单抗要相对顺畅许多：最近一期年报中，阿斯利康依库珠单抗全球销量销售额达31.45亿美元，相较2022年呈下降趋势。

• 2011年，依库珠单抗被FDA正式批准用于治疗aHUS；
  
  

• 2018年，在国内获批上市用于治疗aHUS；
  
  

• 2019年，aHUS被纳入中国《第一批罕见病目录》；
  
  

• 2022年，阿斯利康宣布依库珠单抗针对aHUS适应症在国内正式上市；
  
  

• 2024年，依库珠单抗纳入医保支付；
  
  

反之，雷夫利珠单抗作为新型长效人源化C5单抗，疗效与依库珠单抗相当，但2周用药一次的频率是其最大的优势，目前其用于aHUS治疗的适应症并未在国内获批。但在销量上，2023年雷夫利珠单抗销售增速明显，正逐渐替代依库珠单抗成为aHUS的一线治疗用药。

Castleman病--司妥昔单抗和托珠单抗

司妥昔单抗最初由强生公司研发，后授权给EUSA Pharma，于2014年获FDA批准用于治疗Castleman病。2020年1月，百济神州与EUSA Pharma达成合作，获得在大中华地区权利，2021年12月获NMPA批准用于Castleman病，成为了国内首个用于Castleman病（MCD）的靶向药物。2023年正式纳入医保。

托珠单抗最早由罗氏研发，于2005年在日本获批用于治疗Castleman病，目前国内尚未获批该适应症。

遗传性
在研管线“突破”

随着科技的进步，此前被视为“绝症”的遗传性肾脏病也迎来了属于自己的曙光。以法布雷病为例，其在过去只能采取传统的治疗方案，但现在，在研新药终于有所进展。

法布雷病在研新药

数据来源：公开数据整理

进展最快：Venglustat

赛诺菲的Venglustat是一种能够穿越血脑屏障的口服疗法，为一款葡糖神经酰胺合成酶（GCS）抑制剂。通过抑制GCS活性，能够治疗由于糖鞘脂代谢途径中出现基因突变而导致的多种罕见病。目前，赛诺菲正在开展该药针对多种罕见病适应症的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，同时在中国正在进行Venglustat用于法布雷病患者的国际多中心Ⅲ期临床研究。

并驾齐驱：FLT190与ST-920

除GCS抑制剂的探索，针对法布雷病的基因疗法正兴起：2021年10月，Freeline Therapeutics用于治疗法布雷病的在研的基因疗法FLT190，在I/II期MARVEL1研究中给药的2名患者中显示出疗效；另外Sangamo Therapeutics的ST-920在I/II更新的数据也表明基因疗法在法布雷病患者中普遍具有良好的耐受性。

国产之星：ZS805

今年1月，至善唯新自主研发的产品ZS805注射液获国家药品监督管理局临床试验默示许可，即将开展临床I/II期试验，这是国内首个治疗法布雷病的重组腺相关病毒（rAAV）基因药物，有望实现“一针治疗，长期乃至终身有效”，至善唯新预计在2027年完成ZS805的临床Ⅲ期试验，将在2028年4月进行药物上市申报。

基因疗法
肾脏罕见病“颠覆”

“遗传”是许多罕见病难被治愈的横沟，但近年来，人们对肾脏罕见病的认识不断提高，已经逐渐进入精准治疗时代，正因如此，如法布雷病等肾脏罕见病也迎来新突破。

基因治疗是指通过修饰或操纵基因的表达从而改变细胞的生物学特性以达到治疗目的的一种治疗手段，核心在于精准打击疾病根源——异常DNA，是一种根本性的治疗策略。

随着基因编辑、基因递送等核心技术日渐成熟，临床中可以根据患者的疾病特点选择相应的基因检测方法。相对于血友病、重症肌无力、杜氏肌营养不良等罕见病领域的火热，肾病罕见病的基因治疗的开展相对缓慢，不过，国外Freeline Therapeutics、国内至善唯新针对法布雷病的布局推动着肾病罕见病基因疗法的进步。

最后，小核酸药物有无限的靶点和多种成药机制，在新兴疗法中优势巨大，阿斯利康的SiRNA在研新药ALXN2030适应症为肾相关疾病，或许有朝一日能打开肾脏罕见病的小核酸大门。

结语

肾脏罕见病分为遗传性和非遗传性肾病罕见病，相较于已有药物获批的非遗传性肾病罕见病，遗传性肾病罕见病的治疗手段较为贫乏，在过去只能接受传统的治疗。但好在近年来针对肾脏罕见病的治疗方法从对症治疗逐步迈向精准治疗，在基因疗法的加持之下，遗传性肾病有了突飞猛进的进展。不过，除了补体治疗、基因治疗等现有技术，免疫治疗、细胞治疗等或许也是未来可以探索的新方向，期待在未来可以有更多的肾病罕见病能够步入精准治疗时代。

参考资料：
1.《明明“罕见”为什么要如此关注？七千多种罕见病的治疗技术，加速生命科学创新》科普三门峡
2.《述评|罕见肾脏病诊治进展》罕见病研究编辑部
3.【专论】补体靶向治疗的现状与前景》中华内科杂志

责任编辑：木棉

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