偶联药物横跨抗体、小分子、细胞疗法等多个领域，随着商业价值和临床优势的凸显，该赛道升温迅猛。尤其是ADC领域，不仅交易数量节节攀升，交易金额也频频捅破天花板，这股热浪持续带动了其他新型偶联产品不断涌现，如PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、小分子偶联药物（SMDC）、AOC抗体寡核苷酸偶联物、抗体生物聚合物偶联物（ABC）等。对于任何一个药物领域，火热的尽头便是内卷，在拥堵的ADC赛道以外稍有开发潜力的新颖偶联药物都会成为药企挖掘的对象，尤其组成结构、作用机制都与ADC相似的药物更是备受青睐。

ADC，偶联家族“相似”后来者

被ADC点燃起对偶联家族药物探索的热情之后，药企对偶联药物的研究大多保留相同组成，即“定位配体-Linker-效应分子”形态，只是伴随技术进步与药物形态的衍变，定位配体、连接臂和效应分子实现了更多种的选择。其中SMDC、PDC、RDC在结构和设计原理上便与ADC相似，因此这三类新兴偶联药物是ADC之后被药企开发较多的品类。

SMDC是由小分子的靶向配体与细胞毒性药物偶联所得，是由小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子三部分组成，在细胞毒的选择上，与ADC的要求是基本一致的，所用细胞毒分子也是基本相同，如长春花碱、紫杉醇、丝裂霉素C、埃博霉素、微管蛋白抑制剂和伊立替康代谢物SN-38等；此外在连接子的选择上，与ADC也基本一致。只是SMDC的配体主要来自天然来源配体的衍生物，比如靶向叶酸受体的叶酸衍生物、靶向前列腺特异性膜抗原的谷氨酸脲衍生物、靶向生长抑素受体的生长抑素类似物等。

以靶向叶酸受体的SMDC药物为例，SMDC药物并不能像正常细胞吸收叶酸那样通过还原的叶酸载体通道进入细胞，而是像ADC药物一样，通过与高亲和力的叶酸受体结合，以内吞形式进入细胞，然后裂解释放细胞毒性分子，发挥杀伤作用，而叶酸受体再次循环至细胞表面。

图片1：SMDC作用机制

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PDC是由分子肽作为靶向的一种药物偶联形式，与ADC的设计原理类似，目的都是为了发挥药物递送和肿瘤靶向作用，PDC的作用机制也与ADC类似，通过细胞内可分解的连接链将靶向多肽和细胞毒素共价连接，精准靶向肿瘤细胞特定受体，可控释放细胞毒素，从而杀伤肿瘤细胞，而与ADC不同之处在靶向单元，ADC的靶向单元是抗体，PDC则是多肽。

RDC是在传统核素的基础上发展而来，其基本结构包括左侧配体、中间的连接子和右侧的核素三部分，结构与ADC药物比较类似，但RDC的配体形式多于ADC类药物，可以是抗体、多肽和小分子，能根据不同肿瘤细胞的特征靶点进行选择，经过了一系列的发展和迭代，细分出了诊断用核药（诊断用RDC）和治疗用核药(治疗用RDC)两大类。治疗用RDC是运用抗体或小分子（包括多肽）的靶向作用来实现精确放疗的目的，对肿瘤进行高剂量杀伤的同时降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。诊断性RDC携带放射性核素，可以实现影像学功能，用于肿瘤的扫描、成像和诊断，满足集核素治疗诊疗于一体的临床需求，近年来对用于PET诊断药物的研制愈发火热。

SMDC，“同命不同运”的尴尬地位

当前ADC的火热有目共睹，短短几年时间，已经上市14款药物，市场规模迅速扩张，全球药企对其热情追捧，不惜重金纷纷押注ADC，2020年至今，ADC赛道已产生超约1000亿美元的合作及并购。

2023年3月，辉瑞官宣以430亿美元收购ADC巨头Seagen公司，并将于近日完成收购交易，且计划创建一个新的肿瘤学业务部门；此外，就在今日（12月15日），辉瑞又以超10亿美元引进和铂医药MSLNADC...

研发方面，据Informadatabase，截止2023年12月，全球共开发过1166条ADC管线，在研管线524条，靶点丰富且集中，包括HER-2、Trop-2、Claudin18、HER-3和Nectin-4等都是药企猛攻的热门靶点。

销售方面，ADC药物登陆全球市场之后，很是畅销，据各企业财报数据统计，2022年全球14款已上市的ADC药物销售总额超过77.4亿美元，2023年前三季度部分主要产品销售额已超过74.8亿美元，全年有望突破百亿美元大关。

相对于舞台中央闪闪发光的ADC，后来者SMDC，PDC、RDC的上市药物、管线布局等相差较大，不过，目前PDC、RDC均已取得突破。

全球范围内获批上市的PDC药物有2款，即Lutathera和Pepaxto。尤其诺华的Lutathera，2018年上市至今，销售稳步增长，目前已在美国、欧盟、法国、加拿大、中国台湾获批。据不完全统计，全球在研PDC药物管线超过40款，处于临床研究阶段的产品超过15个，适应症主要集中在实体瘤。

另外，自2016年以来，FDA批准了9款RDC药物，靶点主要集中在PSMA、SSTR等，用于治疗前列腺癌和神经内分泌瘤，其中7款是诊断用的RDC药物，2款治疗用RDC获批，即来自诺华的Lutathera和Pluvicto。其中，去年3月刚上市的Pluvicto，首年就销售2.7亿美元，2023上半年Pluvicto销售总额4.5亿美元，展现较强的爆发力。

PDC立足于全球广阔的多肽药物市场，RDC打破核药高壁垒，二者均有药物上市并已在市场独当一面，在研临床管线与日俱增，逐渐向舞台中央靠近。

而与ADC、PDC、RDC相比，SMDC的研发一直不温不火，主要因为SMDC配体的选择需要考虑到结合亲和力、选择性和化合物大小等问题，因此主要来自天然来源配体的衍生物，选择余地小，改造难度很大，且效果好的配体大多有专利保护，配体的选择成了SMDC开发中的是一个难点，限制了其发展。目前，靶向叶酸受体的SMDC药物研究最多，但是进展缓慢，未来，探索效果好且较易得到的非天然类配体或能成为SMDC研发的破局关键。

独特优势，砥砺前行的核心动力

虽然SMDC的开发相对落后，但药企从未放弃，是因为SMDC具有自己独特的优势。

首先，小分子药具备成本可控、研发速度较快、产业基础良好等优势，SMDC药物由小分子组成，容易控制合成工艺和成本，相较于抗体药物，工业化操作简单，未来可实现较低成本的量产；其次，SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现；最后SMDC的分子量相较于ADC要低很多，从而决定了SMDC不一样的药代动力学特点，其容易渗透并能更均匀地扩散到肿瘤组织内部，同时不会在肿瘤及其他正常细胞中聚集，少数脱靶的药物也会被快速排出体外，减少对正常细胞的毒性，从而在实体瘤中能够具有更好的细胞通透性以及更好的体外和体内稳定性。

据药智数据，截至目前，SMDC暂未有相关产品获批上市，全球大约有10个产品处于临床研究阶段，临床研究阶段的产品适应症集中于实体瘤，国外有代表性的公司如Endocyte、Tarveda等，国内只有艾欣达伟、赛生药业等少数企业有布局。

图片2：全球进入临床阶段的SMDC在研情况（不完全统计）

数据来源：药智数据、企业公告等公开数据

Vintafolide曾是全球进展最快的SMDC在研管线

Vintafolide是Endocyte研发的一款靶向FRα的小分子偶联药物，其通过叶酸与受体结合后内化而增加肿瘤药物浓度以治疗卵巢癌。默沙东曾对Vintafolide寄予厚望，以1.2亿美元的预付款，最高8.8亿美元里程碑款，从Endocyte公司手里买下了Vintafolide的相关权利。

2014年，Vintafolide曾获得有条件上市，但是其Ⅲ期临床试验失败（未公布具体原因），默沙东与Endocyte从欧盟撤回Vintafolide的有条件上市许可申请，之后Vintafolide销声匿迹。

在Vintafolide之后，Endocyte继续探索SMDC领域，先后推进PEN-866、177Lu-PSMA-617、Epofolate、EC1456等多款产品进入临床，只是基本在临床早期阶段，最快的进展到临床Ⅱ期。其中177Lu-PSMA-617在2018年被诺华以21亿美元收购Endocyte时收入囊中，目前进展到临床Ⅱ期。

国内SMDC药物进入临床的药物只有少数几款

AST-3424是艾欣达伟自主其研发出的第一个全球首创的、具有自主知识产权的广谱靶向小分子药物，在美国获得肝癌和白血病两个适应症的孤儿药认定，正在中国和美国开展II期临床研究；从已经完成的临床I期数据来看，AST-3424显示出良好的安全耐受性，同时也看到了初步的药效，目前正在中国多家医院开展肝癌的II期临床研究。

PEN-866是赛生药业在2020年3月从Tarveda手里获得大中华地区的开发和商业化许可权利，目前正在美国开展针对实体瘤的II期临床试验。2022年4月，赛生医药注射用PEN-866钠临床申请获国家药监局受理。

整体上来看，SMDC领域的布局企业和管线数量与ADC相差巨大，靶点缺乏多样性，不过默沙东、诺华等全球制药巨头曾抛出橄榄枝也证明了SMDC还是有值得挖掘的潜力，谁将带领SMDC药物开启别样风采，拭目以待。

参考资料：

• 《艾欣达伟段建新博士：可成药性靶点赛道拥挤，小分子偶联药物（SMDC）如何脱颖而出？》商图药讯

• 《高成长企业丨小分子偶联“靶向药”呼之欲出，艾欣达伟如何入局“精准治疗”》21世纪经济报道

责任编辑：三七

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