8月7日，亚盛医药宣布，FDA已同意其核心品种Lisaftoclax(APG-2575)开展一项全球关键注册性III期临床研究，用于治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

图片来源：亚盛医药公告

APG-2575由亚盛医药自主研发，通过选择性抑制Bcl-2蛋白从而恢复癌细胞的正常凋亡过程，达到治疗肿瘤的目的。APG-2575是全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂。

在国内，APG-2575用于治疗R/RCLL/SLL患者的关键注册II期临床研究已于2021年12月获CDE批准。

同时，亚盛医药持续推进APG-2575的国际化进程。2018年，APG-2575在美国获批临床；迄今已在全球范围内开展19项临床研究，包括单药或与BTK、CD20、TKI、BCR等联合用药。

据亚盛医药报道，本次获批FDA关键注册性III期临床研究是APG-2575开发过程的一项重要里程碑，有望加速其成为全球第二款获批上市的Bcl-2抑制剂。

30年研发黑洞，
曙光已现

Bcl-2能够在肿瘤发生和转移中发挥重要作用，是一个潜力治疗靶点。然而，Bcl-2靶点成药难度并不小：较大的靶点结合界面，导致小分子抑制剂难以发挥阻断作用；并且Bcl-2蛋白位于线粒体膜上，药物通过细胞膜屏障后才能作用于线粒体膜上……

不过，尽管Bcl-2靶点的成药难度一度令研究者望而却步，但自30多年前被发现后，针对Bcl-2的研究不在少数；同样，折戟者亦不在少数。直至2016年4月，首个Bcl-2靶向抑制剂Venetoclax才在美国上市，用于治疗17p缺失突变的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。

在上市后，Venetoclax持续拓展适应症范围。据药智数据统计，随着获批适应症增多，Venetoclax的年度销售额稳步上升，2022年已超20亿美元。

数据来源：药智数据企业版——全球畅销药品销售数据库

作为有望在全球上市的第二款Bcl-2靶向抑制剂，APG-2575或许能成为下一款“Venetoclax”。

目前APG-2575已有多个适应症获得美国FDA孤儿药资格认证，包括急性髓系白血病、滤泡性淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等。APG-2575的研究结果亮眼，例如：

据PK数据显示，APG-2575的平均半衰期为4.2-6.6小时；爬坡只需4-6天，更快达到治疗剂量；此外，APG-2575的给药方式较便利，极少发生肿瘤溶解综合征（TLS），安全性良好。

目前，中外权威指南中均有推荐使用Bcl-2抑制剂针对慢性淋巴细胞白血病初治患者的治疗方案。

与此同时，APG-2575已进入肿瘤领域之外的另一热门领域。2022年10月，亚盛医药宣布向CDE递交APG-2575治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床研究，开启自免领域的探索。

据亚盛医药报道，相关研究发现SLE患者淋巴细胞中可见Bcl-2表达的显著升高。“Bcl-2蛋白不仅为T细胞、B细胞、pDC等炎症细胞提供了生存优势，且赋予过度生存的炎症细胞对常用糖皮质激素药物的耐药性”。因此，APG-2575单药或与糖皮质激素药物联用可同时靶向多种致病性炎症细胞，有望为治疗SLE提供全新机理，应用前景广阔。

小结

作为全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂，APG-2575已表现出全球Best-in-class潜力。无论是肿瘤领域还是自免领域，未来APG-2575的表现都值得期待。

责任编辑：木棉

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