在北京协和医院张抒扬院长主编的《罕见病研究》中，其提到在罕见病体系中，神经系统疑难罕见病非常多见，仅在国家卫生健康委员会发布的208种罕见病中，神经系统疾病占比就接近1/3。而全球范围内超过8000种罕见病中，也有超过60%均集中在神经系统。

而作为发病机制最多、病种最复杂、罕见病及疑难病最常见的系统疾病之一，不同类型神经系统罕见病由于相互间存在巨大差异，近几十年里全球均在极力推进该领域的临床需求满足，过程中虽不乏多款新药成功上市，但对于庞大的神经系统罕见病体系，仍是杯水车薪。

三大难点

现有局面严峻

理论上而言，在罕见病治疗上最显著的难点在于缺乏有效的病因治疗。对于大多数疾病患者，发病后通常只能采用综合治疗，即对症治疗、康复治疗、营养支持、呼吸支持以及心理治疗等，核心终点仅是改善生活质量与延长生存期，这一点在神经系统罕见病中尤为明显。

其次，神经罕见病患者药物的可及性更加不足，由于罕见病新药研发的高投入，患者人数基数小，药品售价通常较高，动辄几百万元级别以上，而其中，大部分的药物需长期使用才能起到维持治疗的效果（基因疗法除外），并且由于在神经罕见病领域的主要研发力量主要集中在海外，多数患者所需药物可及性更低。

最后，神经罕见病药物的疗效评价也存在较大的客观性差异，在批准使用的罕见病治疗药物中，尤其是神经系统罕见病用药，多数药物与安慰剂相比，虽显示出某些临床功能评估指标的明显改善，在降低疾病进展速度与疾病发展方面有所帮助。但也仅仅只是某些功能评分的差异，从个体临床功能上来看，其对于生活质量的提高、生存周期的延长效果非常有限，距治愈目标相距较远（如利鲁唑的存活比例虽存在差异，但绝对差异仅6.4%）。

而上述三方面难点虽广泛存在于几乎所有的罕见病中，但神经系统罕见病在该方面的问题却更显突出，这也导致神经领域罕见病在诊疗方面的尴尬局面。

六种类型

现有神经罕见病治疗方向

随着医学各界对神经系统罕见病的认识提高，相关科技水平进一步上升，如今的神经系统罕见病无论是诊断还是治疗都与之前有着本质的区别。

诊断方面，在原有临床体征单一手段之外，生物标志物指标、电生理、神经影像，甚至神经病理、基因检测被广泛应用于大多数罕见病患者；治疗方面，对于发病机制明确的神经罕见病，也由原有对症治疗转为了针对发病机制进行病因治疗，并且已有多款新药被批准临床应用，如脊髓性肌萎缩、糖原贮积症Ⅱ型、法布里病、家族性淀粉样变性等；

目前针对神经系统罕见病的治疗药物种类繁多，但根据其治疗的机制，可分为最主要的六种类型：

针对基因治疗的药物，如治疗脊髓肌萎缩的索伐瑞韦，采用腺病毒携带的基因片段，直接修改致病基因；

针对基因产物的治疗药物，如反义寡核苷酸治疗，包括治疗脊髓性肌萎缩的诺西那生，治疗家族性淀粉样变性的inotersen，通过鞘内注射给药，可以直接将药物输送到脊髓周围的脑脊液中，可以干预基因的翻译过程；

针对已产生致病产物的药物，促进蛋白分解、减少其在组织中沉积，如治疗家族性淀粉样变性的甲状腺素转运蛋白稳定剂氯苯唑酸，可选择性与甲状腺素转运蛋白结合，稳定甲状腺素转运蛋白的四聚体，减缓导致转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR·CM）淀粉样物质的形成；

针对酶缺乏的替代治疗药物，如治疗戈谢病的伊米苷酶、治疗庞贝病的药物重组人类酸性α⁃葡萄糖苷酶，针对组织或靶器官中的某个代谢环节，从而改善其功能；

针对发病机制的药物，其一定程度上延缓疾病的发展，如治疗肌萎缩侧索硬化的利鲁唑、依达拉奉等；

针对疾病症状的药物，可以一定程度上改善患者的临床症状，如针对亨廷顿病改善舞蹈症状的丁苯那嗪；

但其中，绝大部分神经系统罕见病治疗药物均主要源于国外企业，其最早也是在欧美地区被批准应用，虽然近年来，多种药物也已进入国内市场，但真正能让中国患者率先使用的例子，少之又少。

海外VS国内

神经领域新药研发差距

2023年11月6日，北京协和医院院长张抒扬教授、陈锐副研究员和清华大学陈晓媛教授团队合作于Nature上发布了最新关于罕见病药物研发的论文。

图片来源：参考来源5

其中提到，在全球一致将肿瘤新药研发作为了主战场（全球43%，中国71%的管线集中于肿瘤领域），而其他领域方面，神经系统疾病是全球领域药物研发占比最高的，达12%，其次才是呼吸系统疾病(8%)、消化/代谢疾病(7%)和免疫系统疾病(6%)；而国内领域，神经系统疾病的在研药物却仅占4%，甚至不及血液与呼吸系统的新药的研发地位（见下图）。

图片来源：参考来源5

这一点上，或许解释了为何神经系统罕见病新药常年以进口为主，上述三大困境为何在神经罕见病领域尤其凸显。但同时，海内外在神经系统罕见病新药研发上较大的差距，或许也揭示了国内在神经罕见病领域存在广泛的未被满足的临床需求与产业机会。

迅速发展

国内神经罕见病迎来突破

在当今精准医疗理念的指导下，全球罕见病研究迅速发展，每年新发现数百种罕见病致病基因，数十种罕见病新药上市。神经系统罕见病领域也率先吃到了相关红利，如ALS（肌萎缩侧索硬化）等多个罕见病从无药可用、患者预后极差到生存期显著延长，再到未来患者被治愈也有了新的希望。

ALS（肌萎缩侧索硬化）

肌萎缩侧索硬化是神经罕见病领域最常见的一种神经变性疾病，其药品研发、上市的历程也在神经罕见病领域中极具代表意义，其另一个名字或许更被人所熟悉，即“渐冻症”，其最初于1874年被美国Charcot发现，距今已有近150年的历史，但其药物研发过程却一直以来并无较大的突破，直到近十几年才有了不少相关进展。

首先，肌萎缩侧索硬化的病因至今不明，且其临床症状异质性明显，如发病部位可以是脊髓起病，也可以是球部起病，可以表现为单纯上运动神经元损害，也可以是单纯下运动神经元损害，可以是年轻起病，也可以是老年起病，这就导致疾病的基础研究相对缓慢。

在对致病基因的发现过程中得知，大约有10%的患者具有明显的家族史，这为后续相关新药研发提供了最初的思路，而中国最常见的突变类型主要是SOD1突变与fus突变两者。而现阶段治疗药物也基本针对着下图不同的分子通络在进行。

数据来源：公开资料整理

现目前，全球范围内已有三款药被批准用于治疗ALS，即1996年的利鲁唑、2017年的依达拉奉以及2022年的AMX0035，而利鲁唑最初的循证医学数据显示其疗效确实有限，多数患者只能起到2～3个月的生产期延长。直到2022年的AMX0035，其临床疗效也并没有与前两款药拉开较大的差距。

数据来源：公开资料整理

而在研药物方面，ALS领域全球已有超过200款该领域的新药在研，其中临床III期的管线有26个，临床II期的管线有47个，临床I期的管线有32个，整体活跃管线比例高达60%（近2年有相关临床进展），国内在ALS领域的创新药虽不多，但也有喜鹊医药的“硝酮嗪”与上药“藿苓生肌颗粒”等产品布局，目前处于全球II期临床与多中心双盲阶段。

数据来源：药智数据、公开资料整理

未来趋势

从循证医学走向精准医疗

中国医学科学院学部委员、首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军教授曾在2022年中国医学发展大会上表示，医学实践不断进步，从经验医学向循证医学发展，再到精准医学、高清医学发展已是必然趋势。

而对于神经罕见病领域，由于其根本病因集中在致病基因型，相较于发病机制更复杂和异质的疾病，对其应用精准医疗原理可能更恰当，从根本病因识别到靶向疗法的发现和开发也可能较普通疾病更简单。这就是为何近年来不断出现一系列罕见病基因疗法的原因之一。

但同时，以个人基因组为基础的罕见病精准医疗在推进过程中却并没有想象中那么简单，一款神经罕见病的基因疗法，往往在整体上需要4步策略需要精准医疗的参与：

①精确发现致病基因；

②明确基因型与临床表型关系，将基因组信息与环境因素结合，对疾病不同状态和过程进行精确分类；

③研究基因突变导致疾病机制，研发对因治疗方式；

④通过临床试验确定药物的疗效，制定疾病诊治指南和规范，实现临床应用及转化；

其中致病基因发现对于罕见病精准诊疗的意义非常，也是罕见病精准疗法的第一步，原则上可以颠覆现有治疗方式，但其严格依赖于现有基础研究水平，即使现在仍有超过2000种罕见病的遗传病因至今未明，且大部分已经发现致病基因的罕见病中，致病基因仅能解释不到50%患者的病因。

至于之后的临床表型与治疗方式，其难度则相对前者更难，这主要是由于罕见病基数小、样本量等固有因素，以及病理机制复杂等多层影响因素，因此才会有了如今广被强调的“全球多中心合作”模式。

小结

其实，神经系统罕见病领域的整体情况与大概念的罕见病相差无几，但其无论是致病机理的研究难度，还是相关药物的研发进程，相较皮肤系统、血液系统等领域的罕见病，更具难度。很多如ALS之类发现至今已超过百年的神经罕见病，其“无药可用”的局面虽得到了极大地改善，但对比DMD、血友病等领域的新药发展，仍远远不及。

同时，由于神经罕见病领域的创新药研究极其依赖基础研究水平，国内与全球在神经领域的在研药物占比差距也决定了国内在该领域的重视程度不足，这也导致国内神经罕见病患者用药可及性与性价比方面存在天然劣势。

不过，也正是当下这种尴尬局面，从另一方面来讲，或许也提示了国内神经或神经罕见病领域切实存在的空白市场，如喜鹊医药、上药等率先布局的企业，如若能成为领域开拓者，或在未来有望抢先占领一定优势，形成真正意义的差异化发展，值得期待。

参考来源：
刘明生，崔丽英．神经系统罕见病治疗进展与面临的问题［Ｊ］．罕见病研究，2022；
王晓建，罕见病精准医疗：呼吁更多行动．中国医药导刊，2022；
潘锋，神经系统罕见病诊疗仍面临诸多挑战．中国当代医药，2023；
焉传祝教授：神经系统罕见病精准诊治的机遇与挑战．神经时讯，2023-05-08
张抒扬团队在Nature子刊上发表罕见病药物研发趋势分析结果．协和医生说，2023-11-14

责任编辑：青霉素

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