特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一种原因不明的慢性、进行性间质性肺疾病，其主要特征是在肺部逐渐形成并积累瘢痕组织，导致气体交换减少和肺功能受损。IPF全球和国内的发病率逐年上升，而其目前治疗药物选择有限，且仅起延缓病情的作用。

酶磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂通过抑制PDE4使细胞内cAMP水平增加，继而实现抗炎和抗纤维化的作用，有望成为首个能够有效治愈IPF的药物。

2024年8月勃林格殷格翰申报的PDE4B抑制剂BI1015550上市申请已获得CDE受理并被正式纳入优先审评。

IPF患病率逐年增长，用药市场不断扩张

据《特发性肺纤维化发病机制的研究进展》，2015~2022年，全球IPF患病人数由140万人增长至170万人，其中中国IPF患病人数由21.7万人增长至26.4万人，复合年增长率为2.8%，预计到2025年患病人数将达到28.36万人[1]。IDF在全球范围内的发病率为每10000人0.09~1.30，患病率为每10000人0.33~4.51[2]。IPF预后不良，如果不及时治疗，患者平均预期寿命仅为3-5年，因此又被称为“不是癌症的癌症”。

2023年中国IPF治疗药物市场规模约为13.72亿元，其中医院销售额约为8.32亿元，零售终端销售额约为5.40亿元。预计中国IPF治疗药物需求将持续扩大的原因，主要由于人口老龄化导致IPF治疗患者增多以及IPF诊断能力和公众意识提高。

图 2018-2023年中国IPF治疗药物市场规模(亿元)

资料来源：药智数据

IPF缺乏真正具有治疗效果的药物，临床需求亟待满足

IPF的病因至今尚未完全明确，目前尚无治愈IPF的方法，因此当前的治疗主要在于减缓疾病的进展、缓解症状、提高患者的生活质量。目前用于IPF治疗的药物有吡非尼酮和尼达尼布。

尼达尼布是首款获批治疗IPF的靶向药，是一款小分子多靶点酪氨酸激酶（TKI）抑制剂，通过抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的表达，阻断IPF发病机制中的成纤维细胞的增殖、迁移、转化。除了IPF外，尼达尼布还可用于系统性硬化病相关间质性肺疾病和具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病。

吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮类化合物，通过抑制细胞因子和成纤维细胞生长、抗纤维化、抑制炎性物质分泌和抗氧化等多种机制发挥抗肺纤维化作用。

上述两种药物的作用限于延缓用力呼气肺活量下降速率，只起到减缓疾病进展和改善预后的作用，无法完全阻止疾病进展。因此，目前临床上仍缺乏对IPF的特异性治疗方法，亟需探索新型治疗药物以填补IPF治疗需求空白。

多条治疗药物研发管线受挫，PDE4B抑制剂潜力巨大

近几年对IPF相关靶点的探索遭遇诸多挫折。2020年以来，已有多个产品的II期或III期临床试验因数据不佳停止开发，涵盖了ATX、CTGF、Galectin-3等多个靶点。

表 部分停止开发的IPF治疗药物管线

来源：药智咨询整理

目前仍在推进的IPF治疗药物管线中，环磷酸腺苷（cAMP）因其在肺纤维化调节中的作用，其主要的降解酶磷酸二酯酶4B（PDE4B）被视为目前治疗IPF最具潜力的靶点。

环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）可调节细胞增殖和分化、炎症、凋亡和代谢等生理过程，参与多种疾病的发生发展。磷酸二酯酶4（PDE4）是环磷酸腺苷(cAMP)主要的降解酶，通过改变cAMP浓度引发下游磷酸化级联反应，与多种疾病密切相关。抑制PDE4可增加细胞内cAMP水平，继而活化蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交换蛋白（EPAC）7，EPAC和PKA可以分别或共同发挥作用，调节巨噬细胞炎症、上皮细胞粘附、成纤维细胞增殖和分化，实现抗炎和抗纤维化的作用[3]。

图 PDE4B抑制剂在IPF治疗中的可能作用机制[4]

来源：文献资料

PDE4包含A、B、C和D四种亚型，其中PDE4B型在肺、免疫细胞、大脑、心脏和骨骼肌中具有高水平表达[4]。由于PDE4广泛在人体内表达，如果广泛抑制PDE4，容易引起恶心、呕吐、腹泻等并发症，专门针对PDE4B的抑制剂不仅可以减轻副作用，还能更针对性地治疗IPF。

PDE4B抑制剂用于治疗IPF的研发进展

1、PDE4B抑制剂上市和在研药物分析

药智数据显示，目前全球约有2款PDE4B抑制剂药物获批上市，7款处于研发阶段，适应症包括IPF和多种炎症和自免性疾病。其中适应症包括IPF的包括2条管线，分别为勃林格殷格翰的Nerandomilast，目前已在国内申报上市，被纳入优先审评；以及海思科的HSK-4445，已进入II临床研究。

表 全球上市和在研PDE4B抑制剂（部分）

来源：药智数据（点击查看大图）

2、IPF治疗用PDE4B抑制剂重点管线分析

BI1015550/Nerandomilast

BI1015550（Nerandomilast，那米斯特）是勃林格殷格翰研发的一款用于治疗IPF的口服PDE4B抑制剂，上市申请已获得CDE受理并被正式纳入优先审评。

BI1015550的临床II期双盲、安慰剂对照试验结果显示，第12周时服用BI1015550患者的FVC（用力肺活量）中位值较基线水平竟显示出轻微改善，而在服用安慰剂的患者中，FVC则出现下降。在延缓IPF患者肺功能下降速度方面，BI1015550优于安慰剂的概率超过98％。该试验也达到次要终点，证明BI1015550在12周内治疗IPF患者表现出可接受的安全性和耐受性[5]。

2023年3月，勃林格殷格翰宣布BI1015550针对IPF和PF-ILD（进行性纤维化间质性肺病）的两项III期临床试验（FIBRONEER）成功入组首例IPF及PF-ILD中国患者。2024年9月，勃林格殷格翰宣布BI1015550在FIBRONEER-IPF临床III期试验中达到主要终点，显著改善IPF患者的肺功能。根据新闻稿，这是IPF领域十年来达到主要终点的首个III期试验。2025年2月公布的FIBRONEE-ILD临床试验概要结果显示，与安慰剂相比，接受在研化合物BI1015550治疗的第52周，患者的FVC较基线的绝对变化达到主要终点。

HSK-44459

HSK-44459是海思科自主研发的一款口服PDE4B抑制剂，可通过抑制炎症细胞因子分泌、促进抗炎细胞因子分泌和抑制纤维细胞功能来达到抗炎抗纤维化的作用。HSK-44459的I期临床试验结果显示其安全性和耐受性良好。目前已进入II期临床研究，是BI1015550的主要Follow药物。

其他种类IPF治疗药物重点管线分析

除上述PDE4B抑制剂外，目前还有多款其他靶点的IPF新药，其中百时美施贵宝的LPA1拮抗剂BMS-986278（Admilparant）已进入III期临床，另有多条其他管线研发进度推进至II期临床，药品类型除了小分子化药还包括抗体和细胞疗法。

表 全球在研IPF治疗药物抑制剂（部分）

来源：药智数据

BMS-986278是百时美施贵宝研发的LPA1受体拮抗剂，目前已进入临床III期研究。溶血磷脂酸（LPA）是一种生物活性溶血磷脂，被认为是伤口愈合和组织纤维化的介质，LPA通过称为LPA1-6的G蛋白偶联受体家族信号传导，拮抗LPA1受体可抑制促纤维化基质蛋白的产生。BMS-986278的临床II期研究结果显示，使用60mg的BMS-986278与安慰剂组相比，预测用力肺活量百分比（ppFVC）的下降率相对降低了62%，安全且耐受性好[6]。

结语

特发性肺纤维化是一种病因不明的进行性肺疾病，现有药物仅能延缓病情，无法逆转纤维化进程。

全球IPF患病人数持续增长，2023年中国市场规模达13.72亿元，但现有药物疗效有限，临床需求迫切。近年来多款IPF靶向药物因疗效不足或副作用终止研发，凸显PDE4B抑制剂的独特潜力。

PDE4B抑制剂通过抑制磷酸二酯酶4B，提升细胞内cAMP水平，激活抗炎与抗纤维化通路，成为IPF治疗的新希望。

勃林格殷格翰的BI1015550作为进展最快的PDE4B抑制剂，III期临床试验显示其显著改善患者肺功能，已进入优先审评，有望成为十年来首个突破性疗法。海思科的HSK-44459紧随其后，处于II期临床阶段。

随着BI1015550等管线推进，PDE4B抑制剂或将成为首个真正改善IPF预后的药物，不仅将满足肺纤维化患者迫切的治疗药物需求，也将进一步推动更多肺纤维化治疗药物的研发。

参考文献

1. 特发性肺纤维化发病机制的研究进展

2. Maher TM, Bendstrup E, Dron L, Langley J, Smith G, Khalid JM, Patel H, Kreuter M. Global incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Res. 2021 Jul 7;22(1):197. doi: 10.1186/s12931-021-01791-z. PMID: 34233665; PMCID: PMC8261998.

3. Yang X, Xu Z, Hu S, Shen J. Perspectives of PDE inhibitor on treating idiopathic pulmonary fibrosis. Front Pharmacol. 2023 Feb 14;14:1111393. doi: 10.3389/fphar.2023.1111393. PMID: 36865908; PMCID: PMC9973527.
   

4. Kolb M, Crestani B, Maher TM. Phosphodiesterase 4B inhibition: a potential novel strategy for treating pulmonary fibrosis. Eur Respir Rev. 2023 Feb 21;32(167):220206. doi: 10.1183/16000617.0206-2022. Erratum in: Eur Respir Rev. 2024 Mar 27;33(171):225206. doi: 10.1183/16000617.5206-2022. PMID: 36813290; PMCID: PMC9949383.
   

5. Richeldi L, Azuma A, Cottin V, Hesslinger C, Stowasser S, Valenzuela C, Wijsenbeek MS, Zoz DF, Voss F, Maher TM; 1305-0013 Trial Investigators. Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022 Jun 9;386(23):2178-2187. doi: 10.1056/NEJMoa2201737. Epub 2022 May 15. PMID: 35569036.
   

6. Corte TJ, Behr J, Cottin V, et al. Efficacy and Safety of Admilparant, an LPA1 Antagonist, in Pulmonary Fibrosis: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2025;211(2):230-238. doi:10.1164/rccm.202405-0977OC
   

责任编辑：惜姌

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