KRASG12C抑制剂一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）迎来新进展。

2月18日晚，加科思药业宣布其自主研发的SHP2抑制剂JAB-3312与KRASG12C抑制剂戈来雷塞（JAB-21822）联合用药在中国获批注册性3期临床试验。

该研究为随机阳性药对照试验，旨在评估JAB-3312与戈来雷塞联合用于KRASG12C突变的一线非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性，试验的对照组是目前一线非小细胞肺癌的标准疗法，即PD-1抗体和化疗联合治疗。

（公告）

走向一线

众所周知，KRASG12C变构抑制剂对包括NSCLC在内的KRASG12C突变癌症具有疗效，然而在治疗不久后MAPK通路会通过多种生长受体（RTKs）发生适应性再激活，这是KRASG12C变构抑制剂产生旁路耐药性的主要机制。

SHP2与KRAS联用则有望克服KRASG12C耐药。SHP2靶点是介导多条RTK信号传导到RAS的关键磷酸酶，SHP2抑制剂可以阻断所有应用KRASG12C抑制剂产生耐药模型中的RAS通路的负反馈激活，同时可以阻断PD-1抑制信号，增强CD8+T细胞杀伤功能，并通过抑制肿瘤相关巨噬细胞功能来解除肿瘤微环境中的免疫抑制，发挥抗肿瘤作用。

JAB-3312是加科思自主研发的第二代SHP2抑制剂，也是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的SHP2抑制剂，并已获得用于食道癌治疗的孤儿药认定。

目前全球尚无SHP2抑制剂成药。进度最快的包括：RevMed的RMC-4630处于临床2期阶段、诺华TNO-155处于1/2期。

此次与戈来雷塞联用获批临床，让JAB-3312跻身成为全球首款迈进临床3期的SHP2抑制剂。

戈来雷塞是不可逆KRASG12C变构抑制剂，可作为单药治疗KRASG12C突变的非小细胞肺癌、胰腺癌、结直肠癌等实体瘤。其胰腺癌适应症已获CDE的突破性疗法认定。

目前全球已有两款KRASG12C抑制剂获FDA加速批准路径上市，但仍面临“转正”难题，安进的Sotorasib被FDA延长完全批准时限、Mirati的Adagasib曾两次在欧洲上市遇挫。

国内方面，已有信达生物/劲方医药的IBI351、益方生物的D-1553向NMPA递交上市申请，均用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌患者。

加科思的JAB-3312联合戈来雷塞从机制上增强对RAS通路的持续抑制，从而增强体内外抗肿瘤活性，SHP2和KRASG12C联用有望成为突破KRASG12C抑制剂适应性耐药靶点。

在2023年ESMO大会上，加科思公布了JAB-3312与戈来雷塞联用的相关临床数据：在129位非小细胞肺癌患者中，其中有58位一线治疗的患者（包括7个剂量组），ORR（客观缓解率）为65.5%（38/58），DCR（疾病控制率）为100%。其中在800毫克戈来雷塞（每日一次）及2毫克JAB-3312（每日一次，给药一周停药一周）联用的剂量组中，ORR为86.7%（13/15），该临床研究在持续入组中。

JAB-3312联合戈来雷塞将成为目前全球首个双口服抑制剂在一线治疗非小细胞肺癌的临床试验中获批进行3期注册临床试验的联合疗法。

着迷“未成药”

纵览加科思在研候选管线，围绕KRAS、肿瘤免疫、肿瘤代谢、P53、RB、MYC六大肿瘤信号通路布局，对开发未成药靶点可谓“情有独钟”。

（财报）

加科思还布局了KRASmulti抑制剂JAB-23425、BET抑制剂JAB-8263、AuroraA抑制剂JAB-2485等多款全球尚无成药靶点，抢占空白赛道。

其中，KRASmulti抑制剂JAB-23400能够同时抑制KRAS激活与非激活状态，同时对HRAS、NRAS无抑制作用。临床前数据显示JAB-23400对包括G12D、G12V、G12C、G13D、G12A、G12R、Q61H在内的多种KRAS突变肿瘤细胞，以及KRAS野生型扩增肿瘤细胞均具有显著抑制效果，对非KRAS依赖的细胞（例如：BRAFV600E突变肿瘤细胞，NRAS突变肿瘤细胞和人体正常细胞）则无显著抑制。在KRASG12D、G12V和G13D突变的体内药效模型中，JAB-23400口服给药呈现出强效且剂量依赖的抗肿瘤活性，适用多个主要癌症的革新性KRAS广谱抑制剂。

AuroraA抑制剂JAB-2485是公司自主研发的一款口服小分子极光激酶A抑制剂，可用于治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌、三阴乳腺癌、AT丰富结构域1A基因突变的实体瘤和小细胞肺癌等多种实体瘤，目前全球还没有商业化的同类产品。研究表明，AuroraA和SHP2抑制剂有可能是解决KRASG12C抑制剂耐药的手段之一，加科思后续也拟开发联合用药方案。

参考资料：
企业公告
【天风证券】加科思-B（01167）：小分子创新药黑马，突破不可成药靶点

责任编辑：白芨

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