近日，来自加拿大安多伦多市病童医院应用基因组学中心MohammedUddin和MarcWoodbury-Smith，以及来自纽卡斯尔大学神经科学研究所的YujiangWang，三位科学家在Nature的子栏目数字医学（npjDigitalMedicine）发布了一篇讨论人工智能（AI）在神经发育障碍精准医疗中的应用的文章。

精准医疗是一种医疗途径，它采用多种技术来指导为患者量身定制的诊断和治疗。包括高性能计算（HPC）和大型生物数据集在内的技术，这些技术的可用性对于实现对医疗保健产生影响的精准医疗途径至关重要。该策略的核心是一组计算机算法，用于识别多维数据集中的模式，然后根据单个患者的相似数据的可用性进行预测或优化。人工智能算法将基于分类或模式识别的学习策略应用于（多维）输入数据，以便能够从未来的数据集中进行预测。例如，在临床医学中，可能涉及到使用病理标本的结果来预测新患者的病理标本的诊断和治疗。

神经发育障碍（NDD）在儿童早期就开始发病，并影响到许多功能领域，包括认知和执行功能、语言和社会功能、运动功能和行为控制。许多不同的诊断被归入这一类，包括智力残疾（ID）、自闭症谱系障碍（ASD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）、抽动障碍和其他运动障碍。癫痫和其他早发性脑疾病，也被归类为NDD。自闭症和多动症等是一种常见的终身性疾病，男性比女性更容易受到影响。相比之下，一些综合征性NDD，特别是单基因疾病，个别非常罕见。有不同程度严重程度的患者，两个或两个以上的NDD诊断共病是常见的。除了某些癫痫综合征（如西综合征）可以根据脑电图的结果更明确地诊断外，大多数NDD，包括癫痫本身，都是根据直接观察或家人病史确定的症状来诊断的。这是特别有问题的，因为可靠信息的有效性因个体而异，甚至专家意见因临床医生而异，因此诊断认可往往不是决定性的。此外，由于这类疾病的发展性质，随着时间的推移，临床情况可能会有所不同，随着儿童的成长，症状会变得或多或少的严重。显然需要一种更稳定和客观的方法来对患有NDDs的个体进行分类，但目前这种诊断途径中的模糊性是神经发育障碍精准医疗实施的一个重要障碍。

功能性磁共振成像（FMRI）能够高分辨率捕捉大脑活动，是90年代NDD诊断和治疗中的一个重要指标。从那时起，人类基因组被绘制出来，外显子组和全基因组测序技术已经导致检测出数百个ASD和其他NDD的致病基因和位点。事实上，对有遗传异常高风险的新生儿进行外显子组或基因组测序正变得越来越频繁，而且成本效益也越来越高。随后，转录组测序依赖技术的出现在2011年建立了艾伦发育人脑图谱，2012年对人类基因组中的非编码元素进行编码数据库分析，2017年对人类细胞图谱进行编码。在2012年和2014年期间，还启动了多个专注于NDD的测序联合体，目的是识别与疾病相关的变异，并使外显子组和WGS数据可供科学界进一步研究。考虑到大多数已鉴定的遗传变异具有未知的致病性，而对功能性后果知之甚少，2012年作为基因编辑工具的CRISPR/Cas的发现使科学家能够更好地描述已鉴定的遗传变异。

近年来，AI在自闭症障碍、癫痫性脑病、智力障碍、注意缺陷多动障碍和罕见的遗传性疾病中得到了应用。在文章中讨论的NDD中的AI时，将考虑三层分析。最重要的主题是将这些方法应用于多维NDD生物数据集，以及其中的复杂性。

AI对于识别因果基因和位点至关重要。尽管目前对严重综合征的遗传诊断的有效率约为50%，但仍然不知道NDD的基因或位点。AI最近在改善NDD的遗传诊断方面取得了不小的成果。如DeepSEA是一种深度算法，它从序列数据中从头预测非编码变量效应。该模型使用大规模染色质分析数据，包括转录因子结合、DNase-I敏感性和组蛋白标记谱，来预测非编码变异的功能后果。

在NDD这些疾病中运用AI，存在深表型和大规模组学数据的复杂性。AI如将彻底改变NDD患者的医疗服务，仍有一些主要障碍需要解决。例如，环境的调节作用，在技术方面，由于用于收集数据的不同方法、工具和协议等等。

AI是治疗干预和药物设计的前沿。目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准的针对神经和精神疾病的靶向基因特异性药物有51种。测序技术的出现主要集中在促进早期精确诊断的实施上。精确治疗仍是NDDs的一大挑战。最近，基因组编辑技术（即CRISPR/cas9）和反义寡核苷酸疗法的出现，使科学家能够模拟细胞表型，帮助确定精确的分子靶点。例如，CRISPR/cas9的应用有助于在诱导多能干细胞（iPSCs）中敲除CHD8基因的功能拷贝。敲除的iPSCs显示了数千个基因在神经祖细胞中的差异表达，并影响了早期分化的神经元。99CRISPR/cas9或其他cas家族蛋白仍然容易出错，实验成功率不高。未来的希望是CRISPR/cas9、反义寡核苷酸治疗和基于基因治疗的技术将使我们能够检测出NDD中大多数突变基因的精确靶分子。这最终将导致设计目标分子（即反义寡核苷酸或siRNA）来抑制或破坏错误途径的实验途径。这种药物设计将需要大力推动人工智能算法的实现。

AI已经在影响医疗保健，研究人员也希望迄今为止在癌症和心血管疾病方面取得的一些成功也将在NDD中看到。需要对新的治疗方法进行重大投资，这些新的治疗方法将映射到不同的疾病类别和亚类，并且研究人员需要远离现有的诊断结构，以接触更为中间的生物驱动的表型水平，其可以更清楚地映射到治疗反应和临床结果。医疗保健部门面临着一项艰巨的任务：需要发展基础设施，在医疗保健专业人员之间进行专业的知识翻译，并与服务用户自己参与开发新的临床路径。对短期的投资肯定会有长期收益，既可以节省精密医疗带来的财政开支，也可以最终改善民众的健康状况。

参考来源：https://www.nature.com/articles/s41746-019-0191-0

责任编辑：杰尼龟

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