当地时间5月8日，美国食品和药物管理局（FDA）宣布已批准礼来（Eli Lilly）子公司Loxo Oncology开发的RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）上市，用于治疗出现RET基因融合或突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、髓样甲状腺癌（MTC）和甲状腺癌。Retevmo是第一种专门针对RET基因突变的癌症患者的治疗方法。此前Retevmo获得了FDA授予的突破性疗法认定和孤儿药资格，其新药申请也获得了优先审评资格。

RET基因位于10号染色体的长臂上，编码一个受体酪氨酸激酶。在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞、肾上腺髓细胞、泌尿生殖道细胞、睾丸生殖细胞都有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路（包含RAS、MAPK、ERK、PI3K、AKT等），导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的激活突变与人的恶性肿瘤相关，但是RET基因如果失去了功能，则也导致很胃肠发育上的疾病，如先天性巨结肠。

Retevmo（selpercatinib，原名LOXO-292）是一种选择性强的RET激酶抑制剂。Retevmo可能影响到肿瘤细胞和健康细胞，从而产生副作用。Retevmo是一种口服处方药，每天服用两次共120 mg或160 mg的剂量，具体服用剂量取决于体重（-/+50 kg），直到病情恶化或出现不可接受的毒性。

图片来源：礼来官网

FDA此次批准是基于一项Retevmo治疗三种类型癌症患者的临床试验结果。在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中，患者的客观缓解率（ORR）为64%。在获得缓解的患者中，81%的患者缓解持续时间至少为6个月。这一试验还对39例初治RET融合阳性NSCLC患者进行了疗效评价。这些患者的ORR为84%。对于58%获得缓解的患者的缓解持续时间至少为6个月。在12岁及以上携带RET突变的MTC成人和儿童患者中，55例经治患者的ORR为69%，76%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。在88例初治患者中，ORR为73%，61%获得缓解的患者缓解持续时间至少为6个月。

美国癌症研究学会（AACR） 在2014年提出针对精准癌医学的创新性临床试验可分成两大类，“Basket Trial”和“Umbrella Trial”。前者形象点说，某种靶点明确的药物就是一个篮子， 将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮子试验，“Basket Trial” 的本质就是一种药物应对不同的肿瘤，而RET抑制剂正是属于Basket 试验的一种。

同样为RET抑制剂的Pralsetinib (BLU-667) ，是由Blueprint Medicines公司研发。在今年年初时，Blueprint Medicines已启动向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交Pralsetinib治疗RET融合阳性NSCLC患者的新药申请（NDA）。2018年基石药业与Blueprint Medicines达成协议，基石药业获得了Pralsetinib在中国大陆、香港、澳门和台湾的独家开发和商业化授权，去年在I期注册性试验中完成首例中国患者给药，上个月Blueprint Medicines公布了Pralsetinib用于治疗RET基因变异甲状腺癌的I/II期ARROW研究关键数据，客观缓解率（ORR）达到60%, 90%的患者达到18个月的持续缓解。

数据来源：Blueprint Medicines

随着Retevmo获批，Pralsetinib提交申请，这两种RET抑制剂的竞争也进入到白热化阶段。他们的之前为LOXO-292和BLU-667时就备受关注，现在Retevmo率先获批，而未来RET抑制剂市场又将展开怎么的角逐呢？是Retevmo称霸？还是Pralsetinib后来居上？又或者新的竞争者出现？我们将拭目以待。

参考来源：

1、FDA Approves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with a Certain Genetic Mutation or Fusion

2、RET基因突变和靶向药物

3、【2019 CSCO】全新RET抑制剂泛癌种治疗前沿进展！ 

责任编辑：杰尼龟

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