在全球范围内，心血管疾病（CVD）已成为人类健康的头号杀手，而血脂异常则是其核心驱动因素之一。

当下，尽管他汀类药物作为降脂治疗的基石，已在临床中广泛应用，但仍有大量患者无法通过现有药物达到理想的降脂目标。而随着生物技术的飞速发展，新型降脂药物的出现却为血脂管理带来了新的希望。

血脂与心血管疾病

血脂主要包括血清中的胆固醇、甘油三酯（TG）和类脂（如磷脂）等成分，其中胆固醇和TG与临床关系最为密切。由于血脂不溶于水，上述成分需要与特定的载脂蛋白（Apo）结合，形成脂蛋白后才能溶于血液，进而被运输到各组织进行代谢。而这类脂蛋白又可分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和脂蛋白a[Lp(a)]。

以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第一位死亡原因，约占死因构成的40%以上。研究表明，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的主要致病风险因素。ASCVD是全球范围内对人类健康威胁最大的慢性非传染性疾病，尤其是在我国，疾病负担日益加重。

然而，超高危患者中LDL-C的长期达标率仅为30.1%。并且当前指南建议还设定更低的降脂目标值，提倡尽早进行降脂干预，并坚持长期达标的原则，因此现阶段的降脂疗法明显不再能严格满足临床需求，该领域的新药研发需求更加迫切。

降脂药物“武器库”

在临床实践中，降血脂药物的选择和应用通常需根据患者的血脂异常类型、基线水平以及需要达到的目标值进行个体化治疗。根据作用类型，降脂药物主要可分为“降胆固醇药物”和“降TG药物”。

降胆固醇药物包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、PCSK9抑制剂、普罗布考（抗氧化剂类）、胆酸螯合剂及其他降脂药（多廿烷醇）；降TG的药物则包括贝特类药物、ω-3脂肪酸、烟酸及其同类物。

表1 降脂药物分类

资料来源：公开数据

联合用药：降脂治疗的“组合拳”

原则上来讲，在降胆固醇药物的临床应用中，他汀类药物作为高血脂治疗的基石药物，如果使用后胆固醇水平不达标，则需要叠加依折麦布等其他类型降脂药的联用。

降脂药物联合应用是当前血脂异常干预策略的大趋势，主要目的是提高血脂达标率，进一步降低ASCVD风险，减少药物不良反应，中等强度的他汀类药物是我国降脂治疗的首选。

表2 降脂药物的联合应用策略

注：联合应用策略中的他汀类药物均指中等强度他汀类药物

资料来源：《中国血脂管理指南（2023年）》

降脂药物市场：他汀类主导，新兴药物崛起

据药智数据显示，2023年中国降脂药物市场规模达到290亿元，其中他汀类药物市场规模约196亿元，占据了降脂药67.6%的市场。而另一方面，从近年趋势上看，胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂则表现出相对强劲的“增长势头”，尤其是PCSK9抑制剂，增长迅速，且有望继续快速增长，显示出较大的市场潜力。

PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂是一类新型降脂药物，通过阻断PCSK9与LDL受体相互作用，加速LDL-C的清除。PCSK9抑制剂降血脂临床效果明显，在他汀类药物的治疗基础上可使体内胆固醇水平“再”降低50%以上。特别是针对他汀类降血脂无效的患者效果较好，因此在他汀类药物无法控制的患者，或者需要叠加降脂的患者中具有广阔市场。

图1 2019-2023年全国各类降脂药销售额（亿元）

资料来源：药智数据

目前，PCSK9抑制剂全球销售额增长势头强劲，已上市的药物包括：依洛尤单抗和阿利西尤单抗，2024年全球销售额分别为22.2亿美元（+35.9%）和12.5亿美元（+14.5%）。在MENDEL-2研究中，依洛尤单抗可将LDL-C水平平均降低59%；在ODYSSEY COMBO I研究中，阿利西尤单抗的平均降幅为56%。

英克司兰钠是全球首个且唯一的长效siRNA药物，2024年全球销售额7.5亿美元，同比增速高达112.4%。英克司兰钠能够强效持久降低LDL-C，长期达标率达80%，亚洲人群降幅高于PCSK9单抗。在ORION-11试验中，经过英克司兰钠治疗后，LDL-C水平在第510天时平均降低了52.3%。

图2 2019-2024年PCSK9靶向药物全球销售额（亿美元）

资料来源：药智数据，公司年报

降脂治疗的新兴靶点与药物研发

LDL-C是降脂治疗的首要靶点。LDL-C达标后，非HDL-C为次要干预靶点。LDL-C和非HDL-C达标后TG仍高(22.3 mmol/L)的ASCVD高危及以上患者，可同时降TG治疗以进一步降低ASCVD风险。

他汀类药物作为降脂治疗的基石，常规剂量可显著降低LDL-C约50%，但其疗效不足和不良反应限制了其广泛应用。联合用药策略的兴起，如“他汀+依折麦布”组合，可进一步降低LDL-C约20%，但仍难以满足更严格的降脂目标。

PCSK9抑制剂的问世标志着降脂治疗进入新时代，在他汀和胆固醇吸收抑制剂的基础上，可进一步降低LDL-C约15%，并将复合主要心血管事件的相对风险再降低约15%。长效siRNA药物英克司兰钠的出现，进一步提高了患者的治疗依从性。此外，默克的口服PCSK9抑制剂MK-0616环肽药物II期临床结果显示，其LDL-C降幅约61%，有望成为一款“改变游戏规则”的重磅药物。

传统主要降TG药物的联合用药方案对TG的降幅约为60%，但仍未满足更高的降脂需求。新型靶向药物如ANGPTL3抑制剂Evinacumab在降低LDL-C和TG水平方面表现出色。靶向APOC3的药物Plozasiran在III期临床试验中显示，TG降幅可达78%，展现出显著的疗效。

此外，Lp(a)作为新兴靶点，有望开启精准降脂治疗的新篇章。随着降脂指南对更低目标值的建议，研究开始探索在他汀基础上联合新靶点药物，以进一步降低ASCVD患者的残余心血管风险。

图3 降脂药物的发展历程与联合用药策略

资料来源：公开数据（点击查看大图）

ANGPTL3抑制剂：崭露头角的降脂新星

ANGPTL3抑制剂通过抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶来降低TG和LDL-C水平，增加HDL-C水平。

上市药物领域，据药智数据显示，全球仅有1款ANGPTL3抑制剂于2021年2月11日获FDA批准上市，为再生元制药的Evinacumab，用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）。由于HoFH患者人数较少，2023年Evinacumab全球销售额仅为8000万美元。Ⅲ期临床数据显示，第24周Evinacumab组患者LDL-C水平较安慰剂组降低49%，TG水平较安慰剂组降低50.4%。

在研药物领域，目前全球约有11款ANGPTL3抑制剂进入临床研究阶段。恒瑞的SHR-1918是国内唯一进入Ⅲ期临床的ANGPTL3靶向药物，其I期临床研究结果显示健康受试者注射SHR-1918后，LDL-C水平较基线降低46.5%至49.1%，TG水平较基线降低67.4%至82.8%。

表3 ANGPTL3抑制剂全球临床研究进展

资料来源：药智数据，公开数据

靶向APOC3药物：突破困境，前景可期

靶向APOC3药物可通过增加LPL活性来减少血浆甘油三酯水平，并通过增加LDLR和低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LDL receptor-related protein 1, LRP1)对脂蛋白及其残余物的清除来降低甘油三酯和胆固醇水平。靶向APOC3药物的开发主要针对高甘油三酯血症和罕见疾病（如家族性乳糜微粒血症综合征），且药物形式以RNA干扰为主。

首个获批上市的Volanesorsen由Ionis开发，欧盟批准其用于治疗家族性乳糜微粒血症（FCS），但因严重副作用被FDA拒绝。为此，Ionis开发了新一代药物Olezarsen，其肝脏靶向性更强，治疗12个月后甘油三酯平均降低59.4%，且安全性和耐受性良好。

此外，另一款小核酸药物Plozasiran已提交上市申请，有望于2025年获批。Ⅲ期临床数据显示，治疗10个月后，25mg和50mg剂量组的甘油三酯水平分别降低80%和78%，APOC3水平分别降低93%和96%。

表4 靶向APOC3药物全球临床研究进展

资料来源：药智数据，公开数据

靶向Lp(a)药物：蓄势待发的降脂“潜力股”

药智数据显示，全球暂无靶向Lp(a)药物获批上市，目前约有9款用于降低Lp(a)水平的药物处于临床研究阶段，其中进展最快的3个项目均已进入III期临床试验，分别为诺华制药的Pelacarsen（ASO），以及两款RNAi疗法Olpasiran（安进公司）和Lepodisiran Sodium（礼来制药）。

国内进展最快的为舶望制药的BW-01，已进入II期临床。其中siRNA药物在降低Lp(a)水平方面表现尤为突出，降幅普遍超过90%。

表5 靶向Lp(a)药物全球临床研究进展

资料来源：药智数据，公开数据

小结

随着生物技术的不断进步，降脂药物的研发正朝着更加精准和多样化的方向发展。

传统的他汀类药物虽然仍是降脂治疗的基石，但PCSK9抑制剂新型降脂药物及新兴靶点如ANGPTL3、APOC3和Lp(a)的出现为降脂治疗提供了新的思路和方向。

特别是单克隆抗体、RNA干扰技术、基因编辑等新型药物形式的出现，使得降脂治疗的效果和安全性得到了显著提升。

未来，随着更多新型降脂药物的上市和临床应用，血脂异常的管理将更加个体化和精准化。

责任编辑：惜姌

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