如果说前几年，拿上一份简单的ADC领域PPT，无需未来宏图，技术前沿以及生机勃勃的管线森林，也能让人眼前一亮。

那么如今的ADC领域，没点干货可就行不通了，这归因于行业技术进步与认知上升。资料显示，从2014年至2024年间，无论市场规模还是临床管线数量，ADC领域都迎来了质的变化，2024年更是有83款ADC首次进入临床，创历史新高。

数据来源：Beacon ADC

可问题是，如今的ADC领域还有什么内容能让人眼前一亮？是PDC，还是RDC；是环肽RDC、还是非蛋白偶联物？亦或是被寄希望引领下一代ADC技术革新的“第四代有效载荷”。

2025年3月，辉瑞在其ADC研发投资者活动中透露，除常规ADC技术，其未来将重点以“开发下一代有效载荷”作为重点战略进行布局，比如新的基于Auristatin的Payload，或者全新的Payload（免疫激动剂+蛋白质降解剂类+新的毒素）。

图片来源：辉瑞ADC活动

而纵观历史，似乎每一次ADC领域变革似乎都是围绕“有效载荷”在推进，那么下一次ADC革新，又将有怎样的“有效载荷”变化？

有效载荷的升级之路

对于ADC而言，其作用原理很简单，就是将单克隆抗体的精准靶向性与细胞毒性有效载荷的强大杀伤力相结合，实现高度靶向的癌症治疗，而其中，有效载荷作为决定ADC疗效、安全性和治疗范围的关键因素，受到了业界的高度重视。

自1950年代，ADC技术正式迈入药物开发时代以来，在日益成熟的技术推动下，ADC有效载荷一共经历三次主要变革。

第一代：传统化疗药物（1950s—1990s）

对于ADC有效载荷选择，最初主要是以甲氨蝶呤（Methotrexate）、长春花碱（Vinblastine）等传统化疗药物为主，但由于临床疗效不足（细胞毒性不够）、靶向性差、靶细胞蓄积率低等缺点，最终走向了临床失败。

第二代：新型高细胞毒性化合物（2000s—2010s）

为了弥补第一代有效载荷细胞毒性不够的缺点，第二代有效载荷选择了微管蛋白抑制剂等新型毒性化合物，其有效性最高可以是传统化疗药物的1000倍，而如此高的细胞毒性，原则上在单一制剂用于抗癌时，会存在难以接受的副作用，比如极强的抗增殖活性、神经毒性和胃肠道反应。

而当该类化合物被应用于ADC之后，一方面由于分裂速度更快的肿瘤细胞对微管蛋白抑制剂更敏感，另一方面具备了足够的靶向性，对正常组织的损伤大幅下降，被当时的研究者寄予厚望。

但后来，由于该类化合物主要作用于分裂期细胞，对静息态肿瘤细胞基本无效，且部分药物因旁观者效应导致剂量限制性毒性‌，其发展受到较大的限制。

第三代：DNA损伤剂与TOP1抑制剂（2010s—2020s）

DNA损伤剂的出现，让细胞载荷有了可以靶向整个细胞周期的可能，其主要通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联来破坏DNA结构，原则上可以杀伤静息态和分裂期肿瘤细胞，并且经过亲脂性优化之后，也显著增强了其杀伤实体瘤的能力，代表化合物有烯二炔、拓扑异构酶 I 抑制剂和吡咯并苯二氮卓类(PBD)。

同时，也是在这个阶段，ADC的载荷策略出现了分化，

一者是“低DAR高毒”方向，典型代表为PBD，但这类载荷因为治疗窗口问题，在临床上获益相对有限；

二者则是“高DAR低毒”方向，典型代表为喜树碱衍生物，而这个方向下Enhertu与Trodelvy的成功，也使得其成为目前ADC有效载荷选择的主流。

整体来看，ADC三代有效载荷的技术演变逻辑其实非常清晰，即从低效广谱毒性到高效靶向杀伤，再到全周期杀伤与多功能协同，其迭代升级始终是在围绕提升治疗窗口展开，而过程中，核心矛盾从早期的“毒性控制”也逐步转向了如今的“耐药性突破”与“复杂肿瘤微环境适应”。

而具体来讲，在产业层面上，获批上市的15款ADC产品中，有效载荷多集中于第一代与第二代，尤其是微管抑制剂与DNA损伤剂。

数据来源：公开数据整理

而在临床阶段上，Beacon的ADC年度回顾与展望中提到，其追踪的3100余种药物偶联物中，1850种是传统ADC，450种是靶向放射性药物(TRP)，仅有207种是与新型有效载荷（如寡核苷酸、降解剂或双重有效载荷）偶联的抗体（占比7%）。

数据来源：Beacon ADC

这一点上，足以证明ADC领域有效载荷的创新性明显不足，老技术的产品同质化相对严重，结合2022年与2023年ADC领域的有效靶点还以微管蛋白抑制剂为主导，2024年却瞬间演变成以Top1抑制剂为主流。

未来，开发更理想的有效载荷或将成为ADC领域最主要的工作之一。

下一代有效载荷：新型ADC有效载荷策略

首先，需要明确一点，有效载荷的更新迭代永不会停止，而就算是现阶段主流的Top1抑制剂也并非完美，仍存在诸多临床局限性，比如副作用与耐药性问题。

因此，开发更理想的ADC有效载荷始终是ADC行业的最终追求，过程中也诞生了很多第四代有效载荷的相关概念，比如蛋白水解靶向嵌合分子（PROTACs）引入全新肿瘤杀伤机制、免疫调节剂利用免疫系统的力量靶向肿瘤细胞、双有效载荷解决肿瘤固有的异质性等。

虽然目前绝大多数新型有效载荷策略的临床数据有限，但已有数据显示其具有更强效和高治疗指数（TI）的潜力，同时这些新方法也为ADC的下一步发展指明了方向。

靶向蛋白降解（DAC）

ADC开发的主要挑战多在于如何平衡疗效与脱靶毒性。而以靶向蛋白降解剂作为ADC的有效载荷，其机制上与抑制作用有所不同，主要是通过E3连接酶参与后，将目标蛋白质（POI）泛素化，进而导致POI的降解。

图片来源：药研网

并且，由于DAC兼具了PROTAC的催化特性与ADC的组织特异性，原则上DAC能在较低剂量下实现有效地降解目标蛋白，既克服了靶向降解剂靶向性不足，也克服了ADC的高毒药物的毒性局限性，在靶向新靶点方面具有巨大的潜力。

随着DAC越来越多有效性与安全性方面的优势被不断发掘，全球药企也逐渐开始了对于DAC药物的追逐赛。

• 2023年9月，Nurix Therapeutics宣布已与Seagen公司达成一项6000万美元的预付款，34亿美元里程碑付款的全新战略合作协议，推进一类称为抗体偶联蛋白降解药物（DAC）的新型药物，用于癌症治疗。

• 2023年11月，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，将斥资约1.8亿美元收购潜在“First-in-class”抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151。
  

• 2023年12月，默沙东与C4T达成独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DAC）。涉及1000万美元的预付款和6亿美元的里程碑付款，合作中C4T负责在发现阶段开发蛋白降解剂的有效成分，而默沙东则负责在发现阶段进行抗体偶联以构建DAC，以及后续的临床与商业化。
  

• 2024年2月，由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授创建的Firefly Bio宣布完成9400万美元A轮融资，用于开发一种蛋白降解偶联药物（DAC）平台，该平台使用强效催化蛋白降解剂作为ADC药物的有效载荷，结合了抗体偶联药物（ADC）和蛋白降解疗法的优势，同时也克服了两种模式结合时带来的潜在挑战。
  

虽然相较市面上主流的创新疗法而言，DAC仍处于未经充分验证的初步开发阶段。领域内的在研药物并不多，但拥有上述诸多优势性的验证，也令默沙东、BMS、基因泰克等多家知名药企从中寻求制胜机会。

图片来源：博药DAC文章（点击查看大图）

近几年以来，DAC领域发展有所加速众多MNC与Biotech企业都想在该领域拔得头筹，但受限于PROTAC领域本身的发展未得到临床充分验证，目前成药性尚有不少困难（ARV-471临床III期数据不佳），间接导致DAC领域受到了不少影响，未来随着基础技术领域的研究深入，DAC发展或许会迎来再次提速。

免疫调节剂（ISAC）

过去多年，谈及有效载荷，通常多是指某些细胞毒性药物或肿瘤细胞杀伤药物，然而随着医药基础研究水平的提高，另一种效应逐渐被试图在ADC领域应用，即免疫原性细胞死亡（ICD）。

而免疫调节剂作为有效载荷所得到的免疫刺激抗体偶联物（ISACs），其相较传统ADC在作用机制、靶点选择与内吞作用上都有着不少独特作用：

• 在作用机制上，免疫刺激ADC更像双抗，即抗体偶联免疫刺激作用的小分子，起到增强免疫响应的作用，抗体的肿瘤靶向则减少了小分子免疫刺激剂的毒性。

• 在靶点选择方面，传统ADC由于使用毒素，必须严格限定肿瘤特异性的抗原，免疫刺激ADC则扩展到更多的肿瘤相关抗原。
  

• 在内吞方面，传统ADC是通过靶抗原介导内吞，直接杀伤癌细胞。免疫刺激ADC则通过免疫细胞表面的Fc介导内吞，起到激活免疫细胞的作用。
  

简言之就是，传统的ADC直接杀死癌细胞，而免疫调节的ADC则激活免疫细胞，从而实现更复杂的靶向策略，相较传统ADC具有诸多优势：

• 抗肿瘤反应能够针对多种与肿瘤相关的损伤相关分子模式（DAMPs）。

• 不仅能激活抗原呈递细胞，还可能激活其他肿瘤浸润免疫细胞，如T细胞。

• 能够诱发贯穿整个细胞免疫反应的免疫记忆效应，从而提供持久的抗肿瘤效果，并减少复发风险。

如今，精确靶向和强大调制技术的结合为对抗癌症开辟新的前沿，这一方向发展迅速，多种新型免疫调节ADC药物正在研究中。目前的研究进展包括Toll样受体（TLR）激动剂和干扰素基因刺激因子（STING）分子等有效载荷。

目前，全球领域已有多家Biotech涉足ISAC，同时也吸引了武田制药、诺华等多家MNC企业入场，其中国内领域包括恒瑞、百济神州、启德医药、加科思和信达生物等多家企业在该领域也有所布局，甚至有望领先全球。

数据来源：药智数据、药智咨询整理

另外，在ISAC领域迅速发展的这段时间，随着几款临床ISAC药物的接连失败，也让该领域的研发热潮被迫降温，好在Silverback、Bolt Biotherapeutics及诺华等企业先后折戟后，国内如恒瑞医药、百济神州、信达生物、启德医药等企业仍在积极布局ISAC管线，有望给行业注入新的研发动力。

总体而言，ISAC目前的开发仍处于非常早期的一个阶段，理念虽然清晰，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关，而TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。

双Payload ADC

尽管ADC目前在多种肿瘤疾病中均展现出潜力，但肿瘤异质性和耐药仍是该领域目前最大的挑战，前者可导致肿瘤的持续复发与转移，而后者则会导致肿瘤的侵袭性生长和低生存率，说如今绝大多数ADC研究目的均是为了克服这些障碍，而双Payload ADC或将成为潜在的解决方案。

所谓双Payload ADC，即通过整合两种不同的有效载荷，联合多种细胞毒性药物的作用机制，试图利用其产生的协同效应，一方面用以简化用药方案，另一方面则有望克服对治疗不敏感的肿瘤患者的抗药性。

在该领域的早期研究中，Levengood等人开发了一种双Payload ADC药物，其利用单个连接子分别与单甲基Auristatin E（MMAE）和单甲基Auristatin F（MMAF）相连，后续实验证明，这种双Payload ADC在表达CD30耐多药的间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的小鼠异种移植模型中显示出的活性，明显高于仅MMAF的ADC与仅MMAE的ADC。

随着越来越多相关研究深耕于此，无数类似的研究也相继取得突破性进展，不仅初步确立了几种不同的Payload组合，同时双Payload ADC药物技术也开始逐渐迈步工业化，多款药物进入临床：

• DNA损伤+修复抑制：拓扑异构酶I抑制剂（Topo1i）引发DNA断裂，ATR抑制剂（ATRi）或PARP抑制剂（PARPi）阻断损伤修复。

• 细胞毒性+免疫激活：细胞毒性载荷杀伤肿瘤细胞，诱导免疫原性死亡，同时STING激动剂激活免疫微环境，实现长效抗肿瘤应答。

数据来源：ApexOnco、《ADC PayloadS: Past, Present & Future》等公开数据整理

另一方面，随着双Payload ADC药物技术迈入工业化阶段之后，资本市场开始将目光放在了该领域，部分专注该领域的Biotech相继获得融资助力。

• 3月3日，Callio Therapeutics宣布完成1.87亿美元A轮融资。资金用途主要用于实现其靶向HER2的双Payload ADC，以及第二个未披露的ADC项目的临床概念验证。Callio Therapeutics正在开发下一代多载荷ADC，这种ADC采用差异化的有效载荷和接头技术，能够将多载荷靶向递送至肿瘤细胞，从而最大限度地提高治疗效果。Callio Therapeutics的首个项目是靶向HER2的双Payload ADC。

• 2024年11月4日，CrossBridge Bio宣布完成1000万美金新一轮融资，以推进其创新TROP2双Payload ADC药物CBB-120的进入IND阶段开发。CrossBridge Bio 是一家总部位于休斯敦的临床前阶段生物技术公司，致力于开发针对各种癌症的先进抗体-药物偶联物（ADC）。
  

整体而言，双Payload ADC代表了ADC技术的重要迭代方向，其核心价值在于通过多重机制克服肿瘤异质性和耐药性。尽管目前仍面临技术复杂性和安全性挑战，但随着连接子、抗体工程等底层技术的突破，以及临床数据的积累，未来有望在实体瘤治疗中占据重要地位，并成为联合治疗策略的核心组成部分。

当然，除了上述DAC、ISAC与双Payload ADC之外，ADC有效载荷的迭代还有很多方向，比如以HSP90抑制剂为有效载荷的ADC、以翻译抑制剂为有效载荷的ADC，不仅在抗肿瘤机制上与传统ADC有所不同，且多具备广谱性、高活性与高选择性等特点。

可以预见，只有ADC药物形式仍在流行，行业对更理想有效载荷的追求就不会停止，虽道阻且长，但值得期待。

小结

ADC领域近年来经历了快速的技术进步与认知提升，尤其是在有效载荷的创新与发展上。从最初的传统化疗药物到如今的多样化有效载荷策略，ADC技术已经历了四次重大变革，且每次变革均围绕“有效载荷”的升级展开。

有目共睹，ADC技术持续迭代，核心驱动力在于有效载荷的革新。

从第一代传统化疗药物作为有效载荷，到后来TOP1抑制剂成为有效载荷主流，经历了从杀伤力提升、全周期杀伤与多功能协同的快速发展，核心矛盾也从“毒性控制”逐步转向了“耐药性突破”与“复杂肿瘤微环境适应”上。

面对新的挑战，ADC领域正积极探索下一代有效载荷策略，其中蛋白降解剂（DAC）克服靶向降解剂靶向性不足和ADC药物毒性局限性的问题；免疫调节剂（ISAC）则拥有了更复杂的靶向策略和持久的抗肿瘤效果；双Payload ADC更是联合多种细胞毒性药物的作用机制，试图克服肿瘤异质性和耐药性问题。

综上所述，ADC领域正不断涌现各种层面的发展模式，对更理想有效载荷的追求从未停止。未来，随着技术的不断进步和临床数据的积累，ADC有望在癌症治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更多的希望和福音。

责任编辑：惜姌

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