引言

传统观点认为，癌症起源于体细胞突变的积累，但近年来许多研究发现，表观遗传异常是导致肿瘤发生的重要因素。目前，表观遗传变化已经可以作为癌症的生物标志物，甚至可被癌症治疗所靶向。作为表观遗传修饰过程中的重要角色，EZH2已有多个靶向药物获批上市和进入临床后期，已成为备受关注的抗肿瘤靶点。

EZH2基因与癌症的紧密联系

Zeste增强子同源物2（EZH2）基因属于表观遗传学调控因子PcG家族的重要成员之一，也是多梳抑制复合体2（Polycomb Repressive Complex 2，PRC2）的催化亚基，在H3甲基化途径中起着至关重要的作用，在表观遗传修饰过程中扮演着重要角色。

图 EZH2的结构域组成与功能^[1]

来源：文献资料

研究发现，EZH2在多种肿瘤中表达升高，通过直接甲基化多种靶分子，直接与特定分子结合，或与靶基因的启动子区域结合并影响基因转录等多种方式抑制靶基因的转录，参与了肿瘤的发生、发展、转移、耐药和免疫调节等过程。研究发现黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和肝癌、银屑病、血液系统恶性肿瘤和其他疾病都与EZH2突变和表达失衡有关，因此EZH2抑制剂有望在抗肿瘤治疗中扮演重要角色。

EZH2的致癌机制

EZH2最重要的生物学功能是对转录的调控，其通过PRC2依赖性或PRC2非依赖性甲基化，或以PRC2和甲基化非依赖性方式调节其下游基因和蛋白质。EZH2失调会加速细胞增殖，延长细胞存活，从而导致癌症发生和发展。多项研究发现，在乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等多种实体瘤中存在EZH2的过表达现象，高水平的EZH2与这几种癌症的不良预后和肿瘤侵袭性相关。而在血液瘤中，EZH2可以通过抑制抑癌基因的表达与转录来对血液肿瘤的增殖和侵袭转移产生影响。

EZH2在癌细胞转移中的作用

多项试验证明了EZH2在癌细胞转移中的潜在作用。一项体内试验中，对照黑色素瘤模型小鼠的黑色素瘤阳性淋巴结和肺部远处转移持续发展;而在EZH2敲除的小鼠中，淋巴结转移显著减少，肺转移几乎不存在，证明了EZH2在癌细胞转移中的重要作用^[2]。其他研究证明EZH2可以促进癌细胞中的上皮-间充质转化以及肿瘤血管生成。

EZH2在肿瘤细胞免疫逃逸和耐药中的作用

研究发现，EZH2在宫颈癌中抑制DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)的表达，引起免疫耐受，并导致癌变进程中的免疫逃逸；在胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)中，环状EZH2编码的EZH2-92aa蛋白可通过抑制细胞表面NKG2D结合配体，诱导GBM干细胞(GSCs)对NK细胞产生免疫逃逸。

EZH2与靶向药物耐药性有关。EZH2通过激活磷酸肌3-激酶(PI3K)/AKT通路诱导非小细胞肺癌(NSCLC)对吉非替尼产生获得性耐药性。研究也发现EZH2与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)耐药性呈负相关，EZH2还通过禽类髓细胞瘤病毒致癌基因细胞同源物(c-Myc)-miR-137-EZH2轴调节卵巢癌的顺铂耐药性。

EZH2抑制剂的种类

目前EZH2抑制剂主要分为两类：抑制EZH2甲基转移酶活性的和破坏PRC2结构的抑制剂，其中前者又可分为通过抑制SAH水解酶而间接抑制EZH2的EZH2抑制剂，以及与SAM竞争结合SET活性位点的EZH2抑制剂。

抑制EZH2甲基转移酶活性的抑制剂

抑制EZH2甲基转移酶活性的抑制剂主要有两大类：S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）水解酶抑制剂和S-腺苷甲硫氨酸（SAM）竞争性抑制剂。SAH水解酶抑制剂并非EZH2的特异性抑制剂，缺乏选择性，有较大的毒性，研发进展受阻。

与SAM竞争结合SET活性位点的EZH2抑制剂更具特异性，其又分为有靶向EZH2和EZH1/2两种。EZH1是EZH2高度相关的同源基因，EZH1和EZH2在肿瘤细胞中表现出互补功能，尤其是在EZH2功能缺失时，EZH1可以维持H3K27me3的水平，促进肿瘤细胞的存活和增殖。目前已上市的他泽司它和伐美妥司他以及大部分进入临床研究阶段的EZH2抑制剂均为SAM竞争性抑制剂，其中伐美妥司他为EZH1/EZH2双重抑制剂。

破坏PRC2结构的抑制剂

破坏PRC2结构的抑制剂通过干扰PRC2复合物的多聚体完整性来削弱其功能，例如EZH2-EED蛋白相互作用和EED抑制剂作为PRC2依赖的甲基转移酶活性的间接调节剂。强生的H1组胺受体拮抗剂阿司咪唑（Astemizole）据报道可以通过破坏EZH2-EED复合物来抑制PRC2驱动的淋巴瘤细胞的增殖。诺华与艾斯拓康合作开发的AXT-1003通过与EZH2变构结合触发并促进蛋白酶介导的EZH2降解，据报道在临床前研究中表现了优于同类药物的抗肿瘤活性以及更好的安全性，目前已进入临床I期研究。其他该种类的EZH2抑制剂多处于临床前研究阶段。

EZH2抑制剂的研发进展

EZH2抑制剂上市药物分析

目前全球共有2款EZH2抑制剂上市。IPSEN的EZH2抑制剂他泽司它于2020年在美国获批上市（商品名：Tazverik^®），用于治疗不适合完全切除的转移性或局部晚期上皮样肉瘤（ES）成人和16岁及以上的儿童患者及复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）的成年患者。他泽司他的Ⅱ期的临床研究结果显示，单药治疗EZH2突变型和EZH2野生型复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）分别为69％和35％，中位无进展生存期（PFS）分别为13.8个月和11.1个月^[3]。他泽司它在2023年的全球销售额超过4千万美元，并且正被开发用于多种类型的血液瘤和基因定义的实体肿瘤（滑膜肉瘤、去势抵抗性前列腺癌等）。

第一三共的EZH1/2双重抑制剂伐美妥司他于2022年在日本获批上市（商品名：Ezharmia^®），用于治疗复发或难治性T细胞白血病/淋巴瘤（ALT）成人患者。伐美妥司他的Ⅱ期的临床研究结果显示，其在先前接受过治疗的复发或难治性T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）中表现出48%的客观反应率，在20%的患者中观察到完全反应，在28%的患者中观察到部分反应，对于日本患有侵袭性ATL亚型的患者，中位总生存期长达12个月^[4]。

此外，部分资料将H1组胺受体拮抗剂阿司咪唑也列入获批上市的EZH2抑制剂中，因其可以通过破坏EZH2-EED复合物来抑制PRC2驱动的淋巴瘤细胞的增殖，也能发挥EZH2抑制剂的相关作用。

EZH2抑制剂在研管线分析

国内尚未有EZH2抑制剂获批上市。和黄医药于2021年获得在大中华区进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业化的权力。他泽司他于2022年获批临床急需进口药品申请，于海南先行区使用。目前他泽司它已于2023年在国内申请上市，并被CDE纳入优先审评。

国产EZH2抑制剂在研管线中，SHR2554是恒瑞医药自主研发的一款新型口服EZH2抑制剂，已在2024年10月申报上市并获得CDE受理，同时纳入优先审评审批程序，拟用于治疗既往接受过至少1线系统性治疗的复发或难治外周T细胞淋巴瘤。2023年2月，恒瑞医药将SHR-2554在大中华区以外全球范围内开发、生产和商业化权利授予给美国Treeline Biosciences公司，交易总额或超7亿美元。信诺维的XNW5004在2024年9月获得了CDE突破性疗法认定，同样用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。进展较快的国产EZH2抑制剂管线还包括海和药业的EZH1/2双重抑制剂HH2853等。

表 全球上市和在研EZH2抑制剂（部分）

来源：药智数据，药智咨询整理

EZH2抑制剂的未来展望

EZH2抑制剂在实体瘤方面的进展

目前上市及进入临床研究阶段的EZH2抑制剂适应症主要集中于血液肿瘤，研究表明EZH2抑制剂对大部分实体瘤的治疗效果有限，主要原因为EZH2抑制剂降低H3K27me3的同时伴随组蛋白3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）增加，从而导致EZH2抑制剂耐药^[5]。已有多项研究报道Bromodomain-containing protein 4(BRD4)抑制剂可增强实体瘤对EZH2抑制剂的敏感性，EZH2-BRD4双重抑制剂在实验中对乳腺癌、肺癌、膀胱癌和胰腺癌细胞表现出有效的抗增殖活性^[6]，显示EZH2-BRD4双重抑制剂作为EZH2抑制剂实体瘤治疗突破口的潜力。

EZH2-PROTAC

PROTAC已成为肿瘤治疗研究的焦点之一，目前已有多项基于EZH2小分子酶活抑制剂的降解剂被开发出来，部分EZH2-PROTAC在研究中展现出超出传统EZH2酶活抑制剂的药效。如2022年的一项研究中，针对EZH2的经典（EZH2-PRC2）和非经典（EZH2-TAD-cMyc-coactivators）活性都促进肿瘤发生的特性，研究者应用PROTAC开发了一种降解剂MS177，在体外和体内均有效抑制多发性骨髓瘤（MM）细胞的增殖，同时在一系列人前列腺癌细胞系中表现出较强的增殖抑制活性^[7]。其他已被发现的EZH2-PROTAC如MS1943、MS8815也展现出对三阴性乳腺癌的疗效，在临床前研究中展现了良好的前景。

通过小分子调节PPI影响蛋白表达的EZH2抑制剂

对PRC2复合物解离动态过程的研究中，研究者发现不仅复合物任一单一关键组分蛋白的缺失会引起PRC2其他各个组分蛋白的降解，同时如果复合物蛋白相互作用（PPI）被干扰、破坏时，也同样会引起各个组分蛋白水平的下调。这使得破坏EZH2胚胎外胚层发育（EED）蛋白-蛋白质相互作用（PPI）成为一种新的潜在的癌症治疗策略。例如2021年的一项研究中，研究者基于EZH2-EED的PPI抑制剂抗组胺药阿司咪唑，优化出亲和力更强的DC-PRC2in-01^[8]；新型化合物LG1980能够破坏EED与EZH2之间的相互作用，从而诱导EZH2的蛋白质降解并抑制EZH2的磷酸化和活性，有望克服前列腺癌的化疗耐药性^[9]。

小结

EZH2通过调控组蛋白甲基化促进肿瘤发生、转移及免疫逃逸，与多种实体瘤和血液瘤密切相关。目前EZH2抑制剂可分为两类：抑制甲基转移酶活性和破坏PRC2复合物结构的药物，前者中SAM竞争性抑制剂占目前上市和在研药物的大部分。全球已有两款EZH2抑制剂上市，国内恒瑞医药的SHR2554和信诺维的XNW5004进展显著，进入优先审评或临床后期。未来方向包括克服实体瘤耐药性（如EZH2-BRD4双重抑制剂）、开发PROTAC降解剂，以及干扰EZH2-EED蛋白相互作用的新策略。这些进展凸显EZH2抑制剂在肿瘤治疗中的广阔潜力，随着更多EZH2抑制剂新药的上市和其向实体瘤治疗领域的扩展，未来将为患者带来更多的治疗选择。

参考文献：

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3. Morschhauser, F., et al. (2020). Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. The Lancet. Oncology, 21(11), 1433–1442.
   

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6. Huang, N., Liao, P., Zuo, Y., Zhang, L., & Jiang, R. (2023). Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Potent Dual EZH2-BRD4 Inhibitor for the Treatment of Some Solid Tumors. Journal of medicinal chemistry, 66(4), 2646–2662.
   

7. Wang, J., Park, K. S., Yu, X., Gong, W., Earp, H. S., Wang, G. G., Jin, J., & Cai, L. (2022). A cryptic transactivation domain of EZH2 binds AR and AR's splice variant, promoting oncogene activation and tumorous transformation. Nucleic acids research, 50(19), 10929–10946.
   

8. Du, D., Xu, D., Zhu, L., Stazi, G., Zwergel, C., Liu, Y., Luo, Z., Li, Y., Zhang, Y., Zhu, K., Ding, Y., Liu, J., Fan, S., Zhao, K., Zhang, N., Kong, X., Jiang, H., Chen, K., Zhao, K., Valente, S., … Luo, C. (2021). Structure-Guided Development of Small-Molecule PRC2 Inhibitors Targeting EZH2-EED Interaction. Journal of medicinal chemistry, 64(12), 8194–8207.
   

9. Li, X., Gera, L., Zhang, S., Chen, Y., Lou, L., Wilson, L. M., Xie, Z. R., Sautto, G., Liu, D., Danaher, A., Mamouni, K., Yang, Y., Du, Y., Fu, H., Kucuk, O., Osunkoya, A. O., Zhou, J., & Wu, D. (2021). Pharmacological inhibition of noncanonical EED-EZH2 signaling overcomes chemoresistance in prostate cancer. Theranostics, 11(14), 6873–6890. https://doi.org/10.7150/thno.49235

责任编辑：惜姌

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