引言

1982年，Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因，随后其他肿瘤基因KRAS和NRAS也陆续被发现。

但在之后几十年的时间里，始终未有针对KRAS基因的靶向药物成功开发，KRAS被视为“不可成药”的靶点。2021年首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib上市使得KRAS一转成为肿瘤领域的热门靶点，然而其在上市后的临床和商业化进程却不尽如人意。

因此，能够靶向KRAS基因多种突变形式的泛KRAS抑制剂成为KRAS靶向药领域新的研究方向。

KRAS基因与癌症的紧密联系性

KRAS基因全称为Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog，中文意为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”，是一种原癌基因(Proto-Oncogene)，编码一种称为KRAS的小GTPase转导蛋白。

KRAS蛋白是RAS/MAPK通路的一部分，可将信号从细胞外传递到细胞核，这些信号指示细胞生长和分裂或成熟并承担特殊功能，在调控细胞增殖、分化和存活的关键信号通路中起核心作用。

KRAS致癌原理

正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP（激活态）和GDP（失活态）的循环切换传递信号；然而，当KRAS发生致癌突变时，其GTP酶活性丧失，导致蛋白持续处于激活状态，驱动细胞不受控生长和肿瘤发生。

图 KRAS蛋白生理作用及致癌原理[1]

来源：文献资料

KRAS基因是RAS癌基因家族的核心成员，其功能异常直接驱动肿瘤发生，是癌症中最常见的突变基因之一。研究显示，KRAS基因突变与多达20%~30%的人类癌症相关。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近70%的胰腺癌中，30-50%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%的肺癌中。它也会在胆管癌、宫颈癌、黑色素瘤等癌症类型中出现[2]。

KRAS突变类型

在KRAS的基因突变中，97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变，其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。

当KRAS发生G12D、G12V、G13D这几种突变后，会通过破坏GAP活性，KRAS会一直保持与GTP结合，将KRAS锁定在有酪氨酸激酶活跃状态，并不断激活下游信号通路（如PI3K，RAF-MEK-ERK，RAL-GEF等）。

下游的信号通路打开之后，刺激细胞增殖、迁移，最终形成恶性肿瘤[2]。

KRAS基因的三种主要突变

来源：文献资料

KRAS耐药机制

KRAS突变与化疗、EGFR靶向治疗的耐药可能存在相关性。2021年的一项研究显示，KRAS扩增可能是结直肠癌患者抗EGFR单克隆抗体原发耐药的原因[3]；此后有多项研究报道KRAS G12A、G12C、G12D突变可介导耐药，见于2%～7%的耐药病例。

“不可成药”靶点的历史与挑战

由于与癌症的紧密联系性，KRAS长期被视为癌症治疗的“核心靶点”。但由于KRAS无特征、近乎球形的结构，缺乏适合小分子药物的结合位点，难以采用传统抑制活性位点的方式设计特异性抑制剂，使得KRAS在被发现后30余年的时间里被视为“不可靶向”的药物靶点。

KRAS靶点的成药难点

目前已知的KRAS的活性功能域，主要是KRAS与GDP或GTP结合的口袋状的功能域。KRAS与底物GTP的结合非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。同时KRAS蛋白表面光滑，缺乏明显的药物结合口袋，传统小分子药物难以与其结合。因此难以通过竞争性抑制剂阻断KRAS蛋白的活性，使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。

此外，KRAS突变种类多样，针对不同突变开发药物具有挑战性。同时KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，如果开发直接抑制KRAS的药物，药物毒性和副作用将会较大。且KRAS与NRAS、HRAS有很高的同源性，能抑制KRAS活性的药物，就很可能会抑制NRAS、HRAS的活性。

KRAS抑制剂商业化推进受阻

2018年，Wellspring Biosciences在Cell上发表了KRAS G12C抑制剂ARS-1620的临床前数据，引发了第一波大范围的KRAS研发热潮。KRAS抑制剂的研发取得了显著突破，尤其是针对特定突变位点（如G12C、G12D）抑制剂的开发。

2021年，首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib获批，用于治疗既往接受过至少一次系统治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，标志KRAS靶向治疗进入新阶段。

截至目前，全球已有4款KRAS抑制剂获批上市，均靶向KRAS G12C。据不完全统计，全球大约有70个以KRAS为靶点的在研项目，有一半以上的试验均围绕KRAS G12C抑制剂开展。

然而，KRAS G12C抑制剂产品上市后的商业化成绩不佳。

2021年Sotorasib上市后的三年中，销售额分别为0.9亿美元、2.85亿美元、2.8亿美元。除2023年10月未能说服美国FDA将Sotorasib从加速批准转为完全批准的影响外，自身的限制也是造成KRAS G12C抑制剂产品商业化推进受阻的因素。

另外，KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应症范围较窄；同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。

泛KRAS抑制剂的研发进展

泛KRAS抑制剂是一类新型靶向抗癌药物，通过识别KRAS蛋白的共有结构特征（如Switch-II口袋），以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。

研究显示，中国16.6%的肿瘤患者带有KRAS突变，而其中KRAS G12C只占所有 KRAS突变的14.5%[4]。泛KRAS对包括G12D、G12V等更多KRAS突变类型都有覆盖，临床价值将比针对单一突变的KRAS G12C更高。

耐药性是KRAS G12C抑制剂当前面临的主要挑战之一，泛KRAS抑制剂有望延长KRAS G12C耐药患者的治疗周期。如在临床方案中，先在KRAS突变体中使用突变体选择性抑制剂，产生耐药性后再选用泛KRAS抑制剂，从而在后期获得额外的临床效益。此外，泛KRAS抑制剂可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活，减少耐药的发生，提高治疗效果。

目前泛KRAS抑制剂的研发目前尚处于早期阶段，当前全球在研的泛KRAS抑制剂共有多款，但是均处于临床前或早期临床阶段。

表 全球在研泛KRAS抑制剂（部分）

来源：药智数据，药智咨询整理

泛KRAS抑制剂的未来展望

PROTACs与分子胶是近年来发展迅速的两种靶向蛋白降解技术，通过不同的机制实现疾病治疗中的蛋白质降解，具备改变传统的药物研发方式的潜力；目前全球已有多家企业利用PROTAC或分子胶技术研发泛KRAS抑制剂。另一方面，量子计算结合人工智能已被用于泛KRAS抑制剂候选分子的发现。

分子胶

美国Revolution Medicines建立了“三元复合物抑制剂”研发平台，开发了一系列分子胶式大环拟肽类抑制剂。其中RMC-6236是由Revolution Medicines公司基于分子胶的作用机制研发的一种泛-RAS-on非共价抑制剂，目前已进入临床I期研究。RMC-6236可与伴侣蛋白亲环蛋白A（CYPA）结合，形成的二元复合物可结合不同的RAS（ON）蛋白，包括三个具有最常见突变位点（G12、G13和Q61）的致癌突变蛋白，从而形成三复合物—CYPA:drug:KRAS，从而破坏致癌信号传导和肿瘤生长[5]。

PROTACs

以PROTAC为代表的蛋白降解剂被认为是靶向传统上不可成药的蛋白的新机会。据不完全统计，靶向KRAS的PROTAC药物全球范围内已有20款左右在研，进展最快的已经进入I期临床，大多数药物靶向一种KRAS突变体。2024年的一项研究展现了一种名为ACBI3的小分子PROTAC选择性泛KRAS降解剂，研究证明其能够高效且选择性地降解17种最常见的KRAS突变体中的13种，靶向PROTAC耐受良好，且导致肿瘤消退[6]。研究认为，这些结果揭示了用PROTAC降解剂治疗KRAS驱动的癌症的新途径。

量子计算和人工智能

量子计算和人工智能等技术展现了变革药物发现流程的潜力。2025年1月的一项研究中，为了生成潜在新型KRAS抑制剂，研究人员将量子计算与经典计算方法相结合，提出了一种由量子变分生成模型（QCBM）和长短期记忆网络（LSTM）相结合的量子-经典混合框架模型。研究团队利用混合模型生成了100万种候选分子后，应用人工智能引擎进行过滤，最终确定了15种候选分子。其中，ISM061-018-2表现出了优于其他分子的与靶蛋白结合的效力，同时该分子即使在高浓度下也未表现出显著的非特异性细胞毒性，同时对另外五种常见突变型KRAS以及野生型HRAS、NRAS展示出了剂量依赖的抑制活性，展示了其作为具有全新结构的泛KRAS抑制剂的潜力[7]。

小结

KRAS是癌症中最常见的突变基因之一，被视为癌症治疗的核心靶点，但由于结构等因素的限制长期被视为“不可成药”靶点。KRAS G12C抑制剂的获批标志KRAS靶向治疗进入新阶段，但其临床和商业化进程不尽如人意。因此，泛KRAS抑制剂由于其在患者覆盖范围等方面的优势，被视为KRAS靶向治疗药物的新突破点，全球已有多条管线进入早期临床阶段。未来，分子胶、PROTAC技术和量子计算与人工智能将加速泛KRAS抑制剂的研发进程，为KRAS驱动型癌症患者带来持久临床获益。

参考文献

1.Christensen, J. G., Olson, P., Briere, T., Wiel, C., & Bergo, M. O. (2020). Targeting Krasg12c -mutant cancer with a mutation-specific inhibitor. Journal of internal medicine, 288(2), 183–191.

2.O'Sullivan, É., Keogh, A., Henderson, B., Finn, S. P., Gray, S. G., & Gately, K. (2023). Treatment Strategies for KRAS-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers, 15(6), 1635.

3.Fang, T., Liang, T., Wang, Y., Wu, H., Liu, S., Xie, L., Zhang, Z., Liang, J., Yao, C., Tan, Y., & Wang, C. (2021). An Early-Onset Advanced Rectal Cancer Patient With Increased KRAS Gene Copy Number Showed A Primary Resistance to Cetuximab in Combination With Chemotherapy: A Case Report. Frontiers in oncology, 11, 755578.

责任编辑：惜姌

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