2024年诺贝尔生理学或医学奖终于揭晓，令人意外的是，此前呼声较高的GLP-1靶点与alphafold系统并没有获奖，获奖领域与去年类似，都是RNA领域的开拓者。去年是mRNA，今年是microRNA。

维克托——从MIT博士到诺奖得主

昨天（10月7日）下午5点30分，瑞典卡罗琳医学院宣布：2024年诺贝尔生理学或医学奖授予维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们“发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用”。据悉，二人分别是马萨诸塞州大学医学院教授和哈佛大学医学院教授。

众所周知，诺贝尔奖的获奖者从做出相关成就到获得诺贝尔奖，需要走过漫长的岁月：诺贝尔奖需要时间来检验它对社会的价值，而任何科学上的突破从发现到大规模量产、开始改变社会，中间的过程是漫长且具有极多关隘的。例如，距离维克托·安布罗斯于1993年在线虫中发现第一个microRNA——lin-4已经过去31年。

维克托·安布罗斯1953年出生，在麻省理工学院获得了生物学学士和博士学位，完成博士那年仅26岁，放在今天博士毕业生来看也十分年轻。其博士期间导师为另一位基因学界泰山北斗——戴维·巴尔的摩，后者因为发现逆转录酶而获得1975年诺贝尔生理学或医学奖，在病毒基因研究方面作出了突出贡献。前沿学术在某种程度上，师门传承有相当大的作用。

比较有意思的是，他于1984年成为哈佛的助理教授，在美国，助理教授大概相当于中国大学中的讲师，在任职5-6年后完成考核才能留下来拿到终身教职，遗憾的是，维克托并没有留下来。他1993年的成就，是他在达特茅斯学院期间做出的。再后来，他来到马萨诸塞州立大学，直到今天。

事实上，维克托已经伴随microRNA的作用被众人更广泛认识而获得了应该有的名望。2006年，他获得了美国遗传学学会勋章，2007年，他成为美国国家科学院院士。2015年，他获得了生命科学突破奖，这个奖项由硅谷企业家创办，如google的谢尔盖·布林，Meta的扎克伯格等，2013年开始每年颁发，一人奖金达到了300万美元，是迄今为止奖金最高的生理学或医学领域的奖项。

microRNA——小而关键的核酸序列

RNA中为大众熟知的是mRNA（信使RNA），tRNA（转运RNA）和rRNA（核糖体RNA），DNA通过转录的过程得到mRNA，再通过翻译成为多肽链，再通过折叠等过程获得三维结构成为蛋白质。而在这三大主流RNA之外，还有许多RNA在转录和翻译过程中发挥着至关重要的调控作用，microRNA（miRNA）便是这一类。

机制方面，最早时，诺奖得主维克托在《CELL》上发表发现的首个miRNA分子lin-4，这是单链小RNA分子，在秀丽隐杆线虫中以未知的形式抑制蛋白质LIN-14的表达，缺少“lin-4”的幼虫会持续表达高水平的LIN-14。后来，人们发现该RNA并不存在mRNA的编码功能，主要是干预分子的翻译过程。2000年，第一个哺乳动物中的miRNA——Let-7被报道，以此证明该小核酸在人类细胞中也具有极其重要的调控作用。

迄今为止，多个研究小组在包括人类、果蝇、植物等多种生物物种中鉴别出数百个miRNA。据估计，miRNA的编码基因占哺乳动物基因的1%-5%，超过60%的人类蛋白质编码基因都受到miRNA调控。

作用机制方面，miRNA在动物中的作用机制多种多样，目前发现的主流两种机制是：

1.miRNA通过自身的“种子序列”与mRNA的3’UTR区域互补配对结合，从而导致mRNA的翻译被抑制，从而影响基因的表达。

2.在翻译延伸阶段阻止核糖体的前进，导致翻译的终止。

两种作用机制都是通过抑制翻译过程来实现的。在抑制翻译的过程中，mRNA的稳定性也在不停地被削弱，从而最终使得mRNA被降解。而除了降解mRNA之外，miRNA也被发现可以降解长链非编码RNA(lnc RNA)。

值得注意的是，虽然都是短链非编码RNA，但siRNA和miRNA是有较为明显的差别的。siRNA与mRNA的配对是完全互补的，特异性较强，而miRNA与mRNA的配对是不完全互补的，因此作用的范围较广，特异性更弱。前者降解mRNA的过程更为直接，而后者的作用则是通过翻译过程来实现的，调控机制更为复杂。

前者特异性强，换句话说，如果从成药性角度考虑，前者靶点更为明确。二者作用机制的差别也为二者在后期疗法发展上进度的差距埋下了伏笔。

不宜过度炒概念

一项重磅科技消息的释放，定然会引起二级市场的轩然大波。但似乎诸多国外投资者和舆论发布者都有一定的误解，用miRNA的概念移花接木到siRNA的企业上，为各大做小核酸干扰疗法的biotech进行造势。

这样是不恰当的，二者目前研发进度有了非常明显的差距。

siRNA方面，开山鼻祖Alnylam Pharmaceuticals已经完成了五个单品的商业化，而Arrowhead也在加速追赶，目前有三条siRNA管线进入了III期临床阶段。

此外，今年我国biotech舶望制药也和诺华完成了小核酸的巨额BD，作为一家刚融资到A轮的药企，其此次license out的潜在总金额就达到了41.65亿美元。

药智数据显示，目前临床进度靠前的国内寡核苷酸治疗药物管线主要集中在心脑血管疾病、代谢疾病和肝病的适应症上。总体来说进展虽然和国外有差距，但也马上进入商业化冲线的阶段。

但miRNA并不是。正如前文所述，miRNA相比于siRNA，在成药上专一性并没有那么强，因此距离将疗法大规模商业化仍有一定距离，目前进展最快的疗法仅推进至临床II期阶段。

在该细分领域，今年较为知名的动向是诺和诺德在3月宣布收购Cardior Pharmaceuticals：一家深耕用RNA疗法心脏疾病的biotech。其核心管线是CDR132L：一款靶向miR-132的miRNA抑制剂，也可以将其归到ASO疗法的种类中。当患者处于心肌细胞应激条件时，心肌细胞中的miR-132将会表达上调，而心脏组织中miR-132高表达将会导致进行性不良心脏重构，从而导致心力衰竭。

而CDR132L可选择性阻断miR-132分子异常水平，从而抑制心脏重构的发生。其给药周期目前和siRNA商业化的初代产品相差不大，间隔周期为一个月左右。

目前miRNA疗法发展的现状，大部分疗法都是以ASO的形式存在，通过反义寡核苷酸抑制miRNA的方式为起点，来进行miRNA表达量的调控，从而来影响相关基因的表达。但由于miRNA本身机制的原因，它能够调控的基因较广，之后疗效的长期安全性还需要注册性临床的验证。

除了ASO形式的miRNA疗法，还有miRNA模拟物疗法也在开发，通过人为合成miRNA导入人体，从而进行对过表达基因的调控，该疗法未来有被广泛用于癌症治疗的潜力。但疗法目前阻力也很大，最为典型的失败案例是MRX34，在临床I期试验中发生了5例严重的治疗相关副作用，4例发生死亡，临床研究被关闭。

这是目前miRNA研发的现状，还没有进入临床III期的管线，其商业化价值，远没有siRNA那么高的确定性。因此，过于利用本次诺贝尔奖的信息去炒概念，是不客观的。

结语：诺贝尔奖从研究的突破性发现到获奖，要经历漫长的年月，需要从基础研究到临床、商业化等等。本次获奖，是获奖者在获得诸多荣誉后实现的最后登顶，也是人类对基因疗法研究迈出的一大步。

参考来源：
1.elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14.
2.regulation of microrna biogenesis
3.《miRNA功能研究思路梳理——从头到尾，一步没落》，APExBIO
4.药智数据
5.诺和诺德企业公告

责任编辑：琉璃

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