击败药王PD-1!维立志博携4-1BB靶点全球首成药产品在港交所正式挂牌上市

导读:新一代IO疗法领军者

自康方生物的AK112在关键Ⅲ期HARMONi-2研究中头对头击败“全球药王”K药后,双特异性肿瘤免疫疗法站上产业风口。市场目光随之聚焦:谁将成为下一个成功挑战者?


今日,维立志博在香港联合交易所主板正式挂牌上市,股票代码为9887.HK,预计募集资金总额可达1.89亿美元(含绿鞋),其中所得款项净额约46.0%将用于核心产品LBL-024(4-1BB/PD-L1双抗)的持续临床开发。LBL-024首发适应症商业化在即,又有充足资金注入,有望成为全球首个获批的4-1BB靶点药物,引领肿瘤免疫治疗领域的新一轮风潮。


IO 2.0潜在爆品


近年来,以PD-1单抗为代表的肿瘤免疫疗法(IO)已成为癌症治疗的主要手段之一,其中帕博利珠单抗(K药)登顶全球“药王”宝座,其2024年销售额近300亿美元。


然而,由于肿瘤微环境的复杂性及变异性,许多“冷肿瘤”患者无法从已获批免疫疗法中获益或治疗效果有限。此外,患者最终可能会复发或对若干疗法产生抗药性。


近期的临床证据表明,在PD-1/PD-L1单抗的基础上,通过与VEGF、4-1BB等其他靶点结合形成的新一代肿瘤免疫疗法(IO 2.0),可实现双靶向、增强消灭肿瘤效果并提高临床疗效。


这种设计旨在突破1.0时代的瓶颈,通过阻断两个不同的免疫抑制通路或阻断免疫抑制通路的同时激活共刺激通路(如PD-1/4-1BB双抗),产生“1+1>2”的协同效应。同时,还有望克服或延缓单抗治疗产生的耐药性。


去年,康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112在关键Ⅲ期研究中头对头击败“药王”K药,成为PD-1双抗时代来临的最强音。随后,接连达成的高额授权交易,不断印证这一产业升级趋势。


在这场免疫疗法的升级竞速中,维立志博凭借其开发的PD-L1/4-1BB双抗LBL-024脱颖而出。该药在临床研究中展现强大的抗肿瘤活性,有望成为全球首个上市的4-1BB靶点药物。


从机制上来看,PD-1抑制剂可通过干扰PD-1相互作用缓解免疫抑制,起到“松刹车”效果;而4-1BB通过激活可增强T细胞的增殖及存活,达到“踩油门”效果;两者联合可对免疫“冷肿瘤”和PD-1/PD-L1耐药患者提供突破性治疗效果。


值得特别指出的是,4-1BB作为激动剂,能够重新激活凋亡的T细胞并大量扩增,因此特别适合治疗PD-1/PD-L1耐药的或无效的所谓冷肿瘤。为此,LBL-024目前布局了存在大量未满足临床需求的肺外神经内分泌癌(EP-NEC)、小细胞肺癌(SCLC)、胆道癌(BTC)、卵巢癌(OC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、食管鳞癌(ESCC)、肝癌(HCC)和胃癌(GC)等,均已获批开展临床研究,并已在肺外神经内分泌癌、小细胞肺癌、胆道癌、卵巢癌等多个癌种看到令人兴奋的临床效果。


LBL-024经过精心设计,采用2:2结构设计,PD-L1及4-1BB各有两个结合域,而PD-L1与4-1BB的结合亲和力有显著的差异化,使得与PD-L1的相互作用较4-1BB更强。从而实现最佳疗效的同时将毒性降至最低,扩大治疗窗口。


2025 ASCO年会上,维立志博以口头报告形式,公布了LBL-024联合依托泊苷/铂类化疗治疗初治晚期肺外神经内分泌癌(EP-NEC)的多中心、Ib/Ⅱ期临床研究数据。


研究显示,在所有剂量水平的52名疗效可评估患者中,客观缓解率(ORR)为75.0%,疾病控制率(DCR)为92.3%,显著优于历史数据中单纯化疗的ORR(30%-55%)。


15 mg/kg的剂量组,患者ORR为83.3%,DCR达100%。57.7%(30/52)的疗效可评估患者肿瘤缩小>50%。截至2025年4月15日,中位随访期为8.2个月,PFS尚未成熟,但在所有三个剂量队列中均观察到较历史数据延长趋势。


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图1 LBL-024联合化疗一线治疗EP-NEC的Ib/Ⅱ期临床研究数据

图片来源:维立志博ASCO 2025报告


双抗药物的安全性尤为值得关注,而LBL-024联合化疗耐受性良好,所有剂量组均未报告剂量限制性毒性(DLT)。该研究结果支持启动LBL-024一线治疗EP-NEC的关键Ⅲ期临床试验。


这并非LBL-024首次登上ASCO口头报告,在2024年的ASCO年会上,维立志博已口头报告LBL-024单药二线治疗EP-NEC的I/IIa期研究结果:在15mg/kg剂量下,客观缓解率(ORR)为37.5%,疾病控制率(DCR)为50.0%。


肺外神经内分泌癌是一种罕见且侵袭性强的癌症,晚期预后极差,且缺乏二线及后续标准治疗。在巨大的未满足临床需求下,LBL-024已于2024年4月30日获NMPA批准开展单臂关键注册临床研究,用于过往化疗失败的EP-NEC,有望成为治疗肺外神经内分泌癌的首款获批药物。


冲击港股IPO,加码研发


根据维立志博招股书,肺外神经内分泌癌(EP-NEC)全球发病率由2019年的48.2千例增加至2024年的65.2千例,预计于2030年将达到81.2千例,属于罕见肿瘤。


维立志博选择EP-NEC作为首发适应证,或许是出于更深远的考虑。


制药公司优先选择罕见病适应症,是一种常见的开发策略,这样可以加速上市,再扩展其他适应症。虽然罕见病药物开发难度大,但有各种政策的支持,如果获得孤儿药资格认定,将加快产品上市。


例如,新基(Celgene)公司开发的来那度胺(Revlimid)就是以孤儿药资格先申报上市,此后在美国和欧洲相继获批用于十多种罕见病症的治疗方案,销售峰值超过100亿美元。


LBL-024也是因为EP-NEC一线治疗后临床治疗手段的缺乏,才能快速获得CDE批准开展单臂关键注册临床研究。同时,LBL-024还获得NMPA突破性治疗药物认定(BTD),和美国FDA孤儿药认定(ODD),意味着LBL-024将更快获得监管机构批准。维立志博预计将在2026年提交BLA,并于2027年获得附条件批准,拿下全球首个EP-NEC治疗药物徽章。


另一方面,对于biotech来说,开展大适应症临床研究耗资巨大,非可承受之重。如果LBL-024能凭借EP-NEC适应证率先上市,实现自主造血,也将有利于更多适应证的开发。


实际上,维立志博已在探索LBL-024用于更多癌种的治疗,包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胆道癌、卵巢癌、食管鳞癌、肝癌、胃癌等大癌种,并已显示出初步疗效信号。


截至2025年2月14日,38名患者已入组LBL-024的Ib/Ⅱ期试验的小细胞肺癌队列,观察到的客观缓解率为84.2%(19例占16例)。


截至2025年2月12日,在其单药疗法的I/Ⅱ期试验中,于25名患有胆道癌的可评价患者中,1名达到了完全缓解、1名达到了部分缓解及11名达到了疾病稳定,即客观缓解率及疾病控制率分别为8.0%及52.0%。


从上述初步数据中可以窥见LBL-024有拓展到小细胞肺癌、胆道癌等更多适应症的潜力。


而且,从机制上来看,4-1BB表达广泛,具有与PD-1/L1抑制剂相媲美的广谱癌症治疗潜力,预计全球4-1BB抗体市场于2026年、2030年及2035年将分别达至1320万美元、29亿美元及174亿美元。而LBL-024是进展最快的4-1BB抗体,有望成为全球首个,并在4-1BB抗体市场占据重要份额。


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图2 全球4-1BB抗体市场规模

图片来源:维立志博招股书


维立志博成立于2012年,专注于中国及全球肿瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病新疗法的发现、开发及商业化。自成立以来,公司共完成8轮融资,累计募集资金约10.84亿。2024年11月的最新一轮融资后,投后估值约31.3亿元。


其招股书显示,此次募资将主要用于核心产品LBL-024及其他候选药物的临床开发、商业化准备以及持续的研发投入。


目前,维立志博有在研候选药物14个,其中6款已进入临床阶段,覆盖IO2.0、TCE和ADC三大领域,囊括下一代抗肿瘤疗法的几乎所有热门领域。


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图3 维立志博候选药物

图片来源:维立志博招股书


除了核心管线LBL-024,维立志博还要3个主要产品:LBL-007处于临床2期,LBL-034和LBL-033处于临床1期。


LBL-007是一款LAG3单抗。在一线治疗鼻咽癌中,LBL-007联合疗法ORR高达83.3%,中位PFS延长至15.8个月。且没有增加额外的安全风险。


LBL-034是全球临床进度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager,此前已获得美国FDA授予的孤儿药资格认定,用于治疗多发性骨髓瘤。


LBL-033是全球仅有的两款已进入临床阶段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一,拟用于治疗MUC16高表达的实体瘤。


临床前的管线中还有CDH17的T细胞衔接器(TCE)双抗LBL-054-CD3和抗体偶联药物(ADC)LBL-054-ADC、靶向LILRB4的TCE双抗LBL-043、靶向DLL3的TCE双抗ADC LBL-058等潜力候选药物。


值得一提的是,维立志博在2024年11月,就CD19xBCMAxCD3三抗——LBL-051以3500万美元首付款、6.14亿美元总金额授权给新成立公司Oblenio,吹响出海号角。


结语


作为一家临床阶段的biotech,维立志博核心管线LBL-024已率先迈入注册临床阶段,有着“全球首个”的先发优势,资本市场的加持为后续适应症拓展提供了强劲支撑,有望复制PD-1"小适应症切入,大适应症爆发"的成功路径,成为新一代IO疗法的标杆产品。


未来,随着首款产品的商业化到来和融资的推进,公司将获得更充裕的研发资金支持。除了新一代IO疗法,维立志博还布局了TCE、ADC等前沿管线,多个具备BIC、FIC潜力,加速向全球新一代抗肿瘤治疗领域领军者地位迈进。


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责任编辑:琉璃


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