和黄医药：癌症领域的超强布局PD-1+ VEGFR

导读：和黄医药目前拥有HMPL-453在全球范围内的所有权利

3月12日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，信达生物PD-1抑制剂信迪利单抗与和黄医药VEGFR抑制剂呋喹替尼的联合疗法拟纳入优先审评，拟用于既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR或nonMSI-H子宫内膜癌患者。根据和黄药业2024年2月财报显示，该适应症计划2024年向CDE提交新药上市申请。

图源：CDE官网

PD-1+VEGFR协同效应，强强联手

抗VEGFR单克隆抗体可通过抑制血管内皮生长因子诱导肿瘤血管的正常化，重塑肿瘤微环境来减少免疫抑制途径。临床前研究表明，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗VEGFR单克隆抗体治疗可促进抗原提呈细胞的成熟和毒性T淋巴细胞的活化和浸润，减少肿瘤组织中髓样来源的抑制细胞和调节性T细胞的浸润，可协同促进抗肿瘤作用。

信迪利单抗（商品名：达伯舒），是信达生物制药和礼来制药共同合作研发的创新PD-1抑制剂药物。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结合T细胞表面的PD-1分子，从而阻断导致肿瘤免疫耐受的PD-1/PD-L1通路，重新激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。

已在中国获批七项适应症并均纳入国家医保：

用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤；

联合培美曲塞和铂类化疗用于EGFR或ALK阴性的晚期非鳞状NSCLC的一线治疗；

联合吉西他滨和铂类化疗适用于不可手术切除的局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗；

联合贝伐珠单抗注射液用于肝细胞癌的一线治疗；

联合化疗用于食管鳞癌的一线治疗；

联合化疗用于胃及胃食管交界处腺癌的一线治疗；

联合贝伐珠单抗、培美曲塞和顺铂，用于经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者的治疗；

其中贝伐珠单抗由信达生物自主开发的重组抗VEG人源化单克隆抗体药物，于2020年6月获NMPA批准上市，成为国内该品种生物类似药在齐鲁制药之后第二家获批的企业。

信迪利单抗（PD-1）联合贝伐珠单抗（VEGF）治疗肝癌和肺癌分别于2021年和2023年获得NMPA批准上市。从PD-1+VEGF联合用药的适应症研发中，不难看出，这为信达生物与和黄医药的合作打下基础。

根据公开资料显示，信达生物与和黄医药在2018年达成合作，开展信迪利单抗与呋喹替尼用于实体瘤联合治疗的研究。

呋喹替尼是我国自主研发的一种高选择性、强效的口服VEGFR-1、-2及-3抑制剂创新药。呋喹替尼的独特设计使其激酶选择性更高，以达到更低的脱靶毒性、更高的耐受性及对靶点更稳定的覆盖。分别与2018年和2023年在中国和美国上市，用于治疗结直肠癌患者，呋喹替尼是美国首个且唯一获批用于治疗经治转移性结直肠癌的针对全部三种VEGF受体的高选择性抑制剂。

根据和黄医药官网及Chinadrugtrials网站显示，目前呋喹替尼与多款PD-1产品联合治疗实体瘤的药物研发，包括信达生物/礼来的信迪利单抗（Sintilimab）、百济神州的替雷利珠单抗（Tislelizumab）、以及嘉和生物的杰诺单抗。

图源：和黄医药

图源：chinadrugtrials.org

其中杰诺单抗未获得NMPA的批准上市，杰诺单抗于2020年递交上市申请，7月22日获得NMPA的受理，用于治疗复发性/难治性外周T细胞淋巴瘤，NMPA最新的反馈是在2023年6月，历经三年审评仍未通过。

其临床是有明显疗效的，根据嘉和生物相关人士对外界媒体透露，杰诺单抗被拒绝原因是PTCL亚型超过20种，发病机制复杂，部分亚型的研究尚不明确，且先前没有PD-1药物获批的先例，所以药审中心对相关适应症产品的审评更为谨慎。

和黄医药其他VEGFR靶点药物研发进展

除了呋喹替尼，和黄医药还有多款靶点为VEGFR的创新药，包括索凡替尼（Surufatinib）和HMPL-453。

索凡替尼是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重活性。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。

图源：和黄医药

根据Chinadrugtrials网站网站显示，索凡替尼联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤受试者1b期研究曾主动终止研究，该研究首次公示信息在2020年6月。显然索凡替尼与信迪利单抗的联合疗法被放弃，现在主要与君实生物的特瑞普利单抗（Toripalimab）进行联合开发，其中治疗晚期神经内分泌癌的试验已经处于临床3期阶段。