晶型制剂创新 | 突破难溶性药物瓶颈!增溶技术固体分散体制备工艺介绍

导读:目前已经有多种增溶技术可应用于难溶性药物增溶!

目前已经有多种增溶技术可应用于难溶性药物增溶,包括固态形式修饰、共晶、固体分散体、改盐型等,此外还有通过减小粒径,增加药物接触表面积来提高溶解度的方法,如微粉化、纳米技术等。


经过广泛深入的研究,许多研究人员证实,将难溶性药物制成固体分散体是提高其溶解度和溶出速率最具应用潜力的方法之一。



固体分散体可以提高难溶性药物溶解度,使药物具有更小的粒径、更好的润湿性、高孔隙率和更好的溶解度。新阳唯康可帮助您制备稳定的无定型固体分散体,并用于制剂开发及商业化生产中。

PART 01固体分散体简介

固体分散体是将药物分散在聚合物载体中,通过抑制结晶来增加无定型形式稳定性的有效方法。固体分散体载体高比表面积,可以增强疏水性分子的药物溶解度,高孔隙率的表面可吸附药物分子,防止无定型固体分散体重结晶,增加固体分散体的稳定性。

无定型固体分散体其特征是将药物颗粒尺寸减小到分子水平,使药物在可溶性载体中溶解或共溶解。总的来说,当药物处于过饱和状态时,由于亲水载体的强制溶解,它们提供了更好的润湿性和分散性,可大幅度提高难溶性药物的表观溶解度及溶出速率。目前,全球已有多个产品以固体分散体的形式上市。


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表:采用固体分散体上市的产品(部分)


PART 02固体分散体制备方法

01喷雾干燥法

喷雾干燥技术是通过溶解破坏药物晶格结构,经干燥除去溶剂后得到无定型固体分散体。将药物和聚合物的溶液喷射到热气流中,该气流诱导溶剂快速蒸发,从而产生由药物和载体以非晶态组成的小的均质固体颗粒。

喷雾干燥具有极高的干燥效率、生产制备的连续性、温和的干燥温度,使其成为制备无定型固体分散体的理想方法。在使用喷雾干燥制备固体分散体时,需要根据原料药的性质选择合适的溶剂、载体及固体分散体含量,以达到理想的效果。在喷雾干燥过程中,还需要关注液滴雾化、干燥温度、喷液速度等对固体分散体性质的影响。

喷雾干燥法中载体的高玻璃化转变温度、溶解特性、与药物分子间相互作用力都会影响固体分散体的溶解度、溶出和稳定性。喷雾干燥法产生低堆积密度和高比表面积,高比表面积容易吸湿,因此可能会导致无定型固体分散体产生再结晶,因此合适的载体非常重要。此外,喷雾干燥法适用于热敏感的药物,有助于防止药物的热分解。

喷雾干燥过程是一个较复杂的过程,液体和气体流量与干燥温度互相影响,最终决定固体分散体的粒径、形态、堆密度和溶剂残留等,影响制剂溶出和稳定性。喷雾干燥关键工艺参数可通过实验设计方法优化,使产品质量符合要求。目前已上市多种采用喷雾干燥工艺制备的固体分散体制剂产品,证明该技术有较好的产业转化能力。


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图:喷雾干燥法


02热熔挤出法
热熔挤出是制造无定型固体分散体和提高难溶性化合物的口服生物利用度的另一种选择。热熔挤出技术是通过加热熔融、剪切混合等物理作用,使药物和载体材料在分子级别混合,冷却后形成“固态溶液”,即得无定型固体分散体。从结晶的角度来看,热熔挤出法制备的产品具有较低比表面积和高堆积密度,在热熔挤出的情况下,需要高温来实现药物和聚合物之间的混溶性,并且在冷却至室温时保持无定型状态。在这里,聚合物在动力学上抑制重结晶过程起主要作用。热熔挤出法的一个有利特征是药物在聚合物中的均匀分布,这进一步稳定了无定型固体分散体。

由于热稳定性影响,热熔挤出只能制备对热不敏感的药物无定型固体分散体,热稳定性好的药物更适合采用热熔挤出技术来制备固体分散体。对于热不稳定药物,使用热熔挤出法制备时需要解决药物热不稳定性问题,比如降低药物的熔点,或者降低聚合物的粘度和玻璃化转变温度。


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图:热熔挤出法


03冷冻干燥
冷冻干燥或冻干技术需要冷冻药物和载体的溶液/悬浮液,然后降低周围压力,使样品中的水和溶剂发生固气转变。在冷冻干燥过程中,药物和载体保持其溶解时观察到的分子分散结构。

04超临界流体法
为了减轻溶剂残留给环境与人体健康带来的伤害,研究人员将超临界流体法引入固体分散体的制备中。在超临界状态下CO2溶解能力非常大,且具有价廉易得、安全低毒、实验条件温和等特点,是超临界流体技术中最常用的流体。超临界微粉化的过程中,超临界流体和制好的药物溶液分别通过2个管道,进入高压容器,当超临界流体与药物溶液从喷嘴中喷出时,超临界流体能够将药物溶液分散成粒径细小和分布均匀的液滴,能够快速的形成无定型微粒。整个过程稳定高效,制备工艺简易,绿色环保无溶剂残留。溶解速率和稳定性受聚合物类型的影响。但是因为大多数的BCSⅡ类药物都难以在超临界 CO2中溶解,这就大大的限制了超临界流体法在固体分散体制备中的应用。同时超临界流体法也存在大规模产业化以及设备的价格昂贵的缺点。

热熔挤出和喷雾干燥是目前最常用于无定型固体分散体制备的方法,可以应用于大规模生产。这两种制备技术加快了难溶性药物无定型固体分散体的商业应用。采用不同工艺制备的固体分散体,物理稳定性差异较大。此外,关于分子迁移率、结晶行为和组分混溶性的分析及量化信息对于通过热熔挤出和喷雾干燥制备的无定型固体分散体也非常重要。

PART 03结语

不同固体分散体制备工艺所诱导的分子相互作用和物理化学性质存在差异,从而导致固体分散体中的药物分散程度、固体分散体微观物理结构和药物晶格破坏程度等影响物理稳定性的关键因素各不相同,选择合适的聚合物载体和加工助剂也决定了这种固体剂型的溶解度、均匀性和稳定性性能。
开发基于固体分散体的制剂时,必须通过制备工艺选择、工艺参数优化、处方组成优化,防止产品在制备和储存过程中发生药物重结晶。新阳唯康可为客户提供全套的固体分散体开发及产业化技术服务,降本增效,加速推进产品产业化进程,成为制药企业值得信任和依赖的合作伙伴。

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