药物晶型可显著影响药品质量、安全性和有效性，是提升药物质量安全的主要任务和重点技术。药物晶型的不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性，因此了解影响药物晶型稳定性的因素，掌握提高药物晶型稳定性的方法十分必要。
本文主要为大家介绍药物多晶型的影响因素以及相互转化关系研究。通过晶型转化试验可以研究实验室及千克级放大制备方法，还可以考察溶剂种类、溶剂用量、溶解温度、析晶温度、析晶时间等因素对不同晶型形成和收率的影响。为了提高药物的生物利用度，减少毒性，增强治疗效果就要更加重视药物晶型稳定性，保证在制备和贮存过程中药物制剂的物理化学稳定性，确保制剂各批次间的等效性，防止在制备或贮存过程中转晶产生杂质晶型而影响制剂质量。

多晶型相互转化
雅培公司的利托那韦就因在制剂过程沉淀形成更稳定的晶型II，使溶解度和生物利用度大大降低而撤出市场造成损失。另一个案例中，研究人员对那格列奈的多晶型及相互转化进行了研究，发现那格列奈存在B、H、X2、S共4种晶型。H型可转变为X2型，X2逐渐加热可转变为B型，B型、H型、S型在恒温干燥箱中升温分别达到熔点，熔化后取出室温快速冷却可转为无定型，B型、H型可转为S型。动物药效实验表明，对于葡萄糖引起的高血糖，S型降血糖的作用优于H型。但对于四氧嘧啶引起的糖尿病，S型和H型都没有降糖作用。

图：那格列奈晶型之间相互转化示意图

药物晶型转晶影响因素

溶剂种类：溶剂介导的转晶过程受到很多因素的影响,如溶剂、温度、水含量和pH等，其中首要的因素是结晶的溶剂。在药物结晶生产中，溶液结晶是最主要的方式，经常发现在不同溶剂中或同一种溶剂不同温度下会获得不同的晶型。原料药在溶液中的转晶过程不但受热力学控制，同时还受到动力学的影响。溶剂介导的转晶实验中最常用的是混悬实验。在药物多晶型筛选实验中，混悬实验经常被用来筛选稳定的晶型和辨别特定温度下两种晶型的热力学稳定性关系。

结晶方式：大部分原料药的生产都是通过溶液结晶完成的，不同的结晶方式可能产生不同的药物晶型。此外，冷却融熔物时析出的多晶型物因冷却温度也有差异。
以同一种溶剂体系和不同结晶条件得到的阿奇霉素晶体图谱之间存在差异，晶型也不同。在各种结晶方式中，工艺条件与过程控制都可能影响最终产品的晶型。

温度：环境温度改变导致固体药物分子晶格能变化引发晶型转变。利格列汀具有晶型A和晶型B,在25℃以下晶型A更稳定，25℃以上晶型B稳定。无水多晶型A和B是可以相互固-固转变的互变多晶型体系，且相互转变的温度为25±15℃。

研磨：将药物进行研磨时也会引起药物晶型发生转变，如加巴喷丁，具有晶型I(一水合物)、晶型II、晶型III及晶型IV，对四种晶型进行研磨，均发生了晶型转变。晶型I经过研磨脱水，转变为晶型II，继续研磨依次转变为晶型III、晶型IV。

湿度：湿度变化会使药物样品因失去或得到结晶水而发生晶型转变，晶型不同，其蒸气压不同，吸湿性不同。如茶碱，具有无水晶型I、II、III及一水合物，在35℃下，晶型III随着湿度的增大，晶型III向晶型II的转变速率加快。

制备过程：压片过程中，原料药压缩产生的热量使药物多晶型的能量发生变化引起晶型转变。如氯磺丙脲，对晶型A进行压片，将会转为晶型C和无定型，对晶型C进行压片，将会转化为晶型A和无定型。

体内代谢：口服给药时，药物从胃转运至吸收部位小肠上部时已经发生了晶型转变，如磺胺噻唑亚稳定晶型II在水中会转变成稳定晶型I，其转变速率随溶媒酸度的增加而加快。

辅料种类：辅料的某些基团会与原料药极性或部分极性的晶面形成氢键，从而抑制结晶在该方向的生长，使附聚主要发生在未形成氢键的晶面上。

如以泊洛沙姆为添加剂，泊洛沙姆易吸附在晶体颗粒表面，可将难溶性药物伊曲康唑无定型颗粒转化为结晶型颗粒，有效控制颗粒的粒径得到超细晶体颗粒，从而达到提高溶出、改善生物利用度的目的。

案例：非布司他晶型转化关系
非布司他已报道有40余种多晶型物和假多晶型物。有专利报道将非布司他不同晶型制成片剂，发现只有晶型A能晶型保持不变且溶解速率较快。目前上市的非布司他晶型即为晶型A。原研专利报道非布司他6种晶型，分别为A晶、B晶、C晶、D晶、G晶、E晶，其中A晶型较稳定，在40℃，相对湿度为75％的30天内条件下，B晶、D晶、E晶会发生转晶过程。

图：非布司他不同晶型的制备方法

温度影响：采用不同降温方式进行单因素试验，考察降温速率对非布司他晶型和收率的影响，发现相同条件下，缓慢降温可得到晶型A，而迅速降温会产生爆析现象，导致无法得到晶型A。

图：降温速率对晶型和收率的影响

搅拌速率：相同条件下，静置或低速搅拌析晶可得到晶型A，而高速搅拌析晶则得到稳定晶型C，收率变化不大。

图：搅拌速率对晶型和收率的影响

晶型的表征与定量
晶型的检测分析技术是阐释晶型成因、认识晶型本质的途径，定性方法可以根据不同晶型的特征鉴别差异，通常会将各种技术（如PXRD，拉曼光谱法，DSC、TGA、DVS、偏光显微镜等）联合使用，相互补充，以达到全面的认识。

药物的不同晶型可能在溶解度及稳定性等方面存在较大差异，这会影响到药物的溶出、生物利用度甚至安全性，所以全面研究药物的多晶型及其转化关系，对药物的开发具有重要意义。
新阳唯康可为您提供系统且全面的药物晶型研究，包括晶型的筛选制备、表征、溶解性和溶出度研究、晶型转化关系研究、晶型稳定性考察，建立有效晶型质量控制方法等。对药物多晶型现象进行深入的研究和探讨，为药物的优势晶型选择、有效晶型的检测控制、生产工艺的优化、贮存运输条件的确定、质量标准的制定等提供依据，以确保药品的有效性、安全性与质量可控。研究和控制药物在结晶化学方面的特征和性质，便于运用更高效的条件与方法有目的性的制备和选择作用更显著、可控性更强的药物晶型，为提高药物生物利用度和确保药物安全性提供依据。

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