自中国古代以来，透皮制剂就广泛被应用于疾病治疗，例如中医称之的外治药物，通过外敷法达到治疗内在疾病的目的，这在《肘后方》《千金方》《本草纲目》等古代医书中都有丰富的记载，且敷、涂、熏、蒸、洗等多种中医透皮治疗方法和剂型堪称典型。以至于山东省青岛市儿童医院张仲预源教授就曾在文献中提出：“透皮制剂起源于中国”。

而如今，医药研发领域中广泛提及的“药物透皮吸收给药系统”相对过去，则是一项多学科多专业交叉的新技术，是药剂学中一个新领域，被称为继口服、注射制剂后的第三代制剂。

20世纪70年代，作为透皮控释制剂的试验和发明的重要时期，1979年FDA批准“东莨菪碱透皮贴”上市，成为世界上第一个TTS产品，广受医生和患者的青睐。也是至此，透皮制剂开始进入了一个全新的时代。

◆1995年，Iomed公司采用离子导入技术生产利多卡因和肾上腺素的复方制剂，用于局部皮肤镇痛，此贴剂在10min内麻醉深度可达10mm。

◆2006年FDA批准了第一个用于治疗抑郁症的透皮贴剂－司来吉兰，此贴剂可以减缓酪胺引起的高血压危象，且药效更强，持续释药达24h。

◆2007年FDA批准上市了首个治疗帕金森氏症的透皮贴剂－罗替戈汀，此贴剂可维持稳定的血药浓度达24h。

◆2008年9月，Prostrakan宣布其格拉司琼透皮贴剂已获FDA批准成为首个用于控制化疗患者恶心与呕吐的贴剂，药效可持续5d。

◆2019年7月，日本SumitomoDainipponPharma精神领域用药LonasenTape获批在日本上市。

短短40年，全世界已经拥有数十种透皮制剂的诞生，在精神神经、抗炎镇痛、心血管疾病、精神病、过敏性疾病等多个领域发挥着重要作用。其整体市场更是以超过25%的年市场增长率在发展，已经超过了口服、吸入剂等老牌领域。

可透皮制剂市场到底有多大？涉及企业又有哪些？为何短短几十年就能取得如此傲人的成绩？其未来又将向着哪方面继续发展啦？

透皮制剂一朝兴，“三分天下”已成

如果说“透皮制剂”起源于中国，那么如今新时代的透皮制剂却是国际市场体量庞大、国内市场刚刚兴起，数据上全球透皮制剂中超过50%来源于美国药企研发，30%来源于欧洲。

据有关数据显示，2019年，全球经皮给药系统市场规模约为60.64亿美元，到2024年底市场规模将达到73.58亿美元（约合495亿元人民币）。而据头豹研究院相关报告显示，2015年至2019年中国透皮制剂市场规模由27.7增至43.3亿元，年复合增长率为17.5%。形成了口服、注射和透皮给药制剂三大给药剂型三分天下的市场态势。

图片来源：头豹研究院

目前，全球各大药企都在加速布局透皮制剂，市场主要参与者包括诺华、强生、迈兰制药、久光制药和EchoTherapeutics等，中国透皮给药市场相对全球市场而言，多以传统贴膏、巴布膏、凝胶膏为主，产品多集中在疼痛管理和骨科领域。

而随着医药集采地继续推进和新药研发的难度加大，着重于全身疾病治疗的全身给药透皮制剂成了医药企业新产品研发、销售的重点创新方向之一。

目前，我国透皮贴剂已经位居于各类药物释放系统的第四位，新的贴剂种类以每年11.2%的速度递增。我国已经上市的贴剂品种有：孕妇贴膏、红药贴膏、丁桂儿脐贴等。

并且，目前透皮制剂也在由之前的单一处方制剂逐渐向复方制剂发展，甚至尝试逐渐与疫苗接种结合，并被证明是一种有效的免疫响应且安全性更好。

例如，近来ACSNano的研究人员开发的一种微针贴片制剂，将COVID-19DNA疫苗送入皮肤，在细胞和小鼠中引起强烈的免疫反应。并且，这些贴片可以在室温下储存超过30天。

50家药企同台竞技

谁最可能是“最强王者”？

透皮制剂作为国内外研究差距较大的领域之一，自然而然成为国内企业争相布局的重点领域之一。近年来泰德制药、亚宝药业等本土企业加速布局透皮制剂领域，相关透皮制剂研发项目申报日益增多。

根据药智网药品注册与受理数据显示，2018年至今共有229个透皮制剂（软膏剂、凝胶型与贴型）进行了申报。其中新药申请类型约有51个左右，1类新药20个，2.2类新药15个，其余类型16个。

但从近5年透皮制剂（软膏剂、凝胶型与贴型）的审批数据上来看，期间成功获批生产的却仅有13个药品，并且其中绝大多数还都为仿制药，且无一款新药类型获批生产。

不过，好在国内相关企业的研发热情依旧，2018年至今申报涉及透皮制剂相关药品的企业就多达49家，并且其中不乏恒瑞医药、片仔癀、康缘药业、人福药业、复旦张江与泰德制药等知名企业。

另外，企业在研发进行时，对生产转化也同样重视，积极推进透皮制剂产品市场化进程，进而达到透皮制剂行业快速发展，例如亚宝药业、长春高新、绿叶制药等企业积极扩充透皮制剂产能规划就是最好的例子

最后，就算是投融资与学术界领域，对于透皮制剂的关注程度同样兴趣盎然，比如日前新领医药完成的近亿元Pre-A轮融资，既扩大其在透皮制剂核心技术方面的领先优势，还彰显了投融资领域对于这类创新企业的关注度。

而学术上，全国各地关于透皮制剂的会议、讲座、直播也同样不在少数，且广受行业人士青睐，比如2023年2月24日（周五）将在武汉光谷由博腾股份携手国信医药、宏韧医药举办的“高端复杂制剂华中论坛”，其就是主要围绕复杂注射剂和外用透皮制剂，覆盖研发、方法学、临床等多个环节，特邀业内研究机构和制药企业的多位研发专家、工艺专家齐聚一堂，共同探讨高端复杂制剂的前沿技术和成功经验。

会上现任武汉市肺科医院（武汉市结核病防治所）国家药物临床试验机构办公室主任、I期临床研究中心主任，国家级GCP核查专家的刘冠教授将带来主题为《以糠酸莫米松乳膏为例，浅析透皮制剂临床开发的关键细节》的报告内容，博腾股份小分子事业部制剂研发高级总监赵英超也将届时带来《透皮制剂开发及改良型新药立项思路》的主题报告。

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四大优势

奠定“透皮制剂”优势与壁垒

图片来源：中国新药杂志2020年第29卷第18期

首先，据中国新药杂志上刊登的《透皮制剂质量评价要点分析及开发策略》所言，从透皮制剂的作用机制上来讲，其作用机制主要包括药物有效成分的释放、穿透皮肤或黏膜、吸收并产生相应作用3个过程组成。

而也正是这样，导致了其与口服和注射给药相比，明显的几大优势：

1)可避免药物与胃肠道不相容和首过代谢，减少消化系统和肝脏的负担；

2)避免血药浓度的波动，保持有效的血浆浓度；

1)使用方便，可有效增加患者依从性，适合婴儿、老人和服药困难的患者；

2)药效持续时间长，甚至以周为单位；

但同时，特殊的作用机制也为透皮制剂带来了一定的局限性，例如药物起效慢、皮肤刺激性与过敏，受外界可变因素影响等等。并且，由于皮肤组织的疏水性，通常情况下除非修饰成合适的形式，否则只有具有亲脂性的药物才能有效地穿过角质层，且绝大多数药物成分注定无法达到有效的治疗浓度，也就更无缘透皮制剂成药了。

透皮制剂研发，促渗技术是关键

透皮制剂与口服、注射剂不同，作为人类隔绝体内外的最大屏障，药物必须穿透皮肤才能起到治疗或者预防作用，因此一定的透皮速率是必须的，仅这一点上就导致绝大多数药物无法满足条件。

因此，相比思考哪些药能成为透皮制剂，寻找出色的促渗透办法让药物更有效地透过皮肤，甚至让原来不可能穿过角质层的众多药物成为现实，则是当前最热门的研究方向，透皮制剂的开发策略上，促渗技术即是关键。

纵观透皮制剂（TDDS）历史，也是促渗技术不断创新的历史，从第一代TDDS极度依赖药物属性，仅有低分子量、亲脂等类型药物才能成药，到第二代TDDS中运用透皮吸收促进剂、离子导入等方法使得亲水性的药物具有透过皮肤的能力，具备了被开发成TDDS的前提。再到第三代TDDS中运用电穿孔法、微针透皮释药等技术，显著地促进一些亲水性大分子药物的透皮，并且保持了生物活性，成功开发了具有潜在价值的TDDS新产品。

因此，从透皮制剂开发的策略上来讲，原料选择上，合适的原料才会保证制剂的合理透过性、释放度及皮肤滞留量。因此，对于透皮制剂，原料的可选择范围较小，这也是当前透皮产品较少的主要原因。

至于辅料，作为促渗技术的最终载体，其选择也最终对产品的黏附力、透过性、释放度等特性影响较大，甚至就目前的透皮制剂研发而言，辅料的选择反而成了更为研发过程中更为重要的一环。

据参考文献2中内容所述，化学促进剂、有机酯类和醇类等增塑剂、甘油、丙二醇等保湿剂对促渗销量有着明显的提升。一手化学、一手物理，透皮制剂最值得一提的就是化学促渗技术与微针促渗技术。

◆化学促渗技术：化学方法主要是通过选择各种化学通透促进剂以改善皮肤的通透性，常用的通透促进剂包括水、亚砜类、表面活性剂、醇类、吡咯酮类等。通透促进剂种类繁多，在选择时要综合考虑毒性，过敏性、溶解度参数、药物在角质层/活性组织的通透系数及分配系数等多个因素；

◆微针促渗技术：微针透皮给药是一种可靶向皮肤特定层的微观注射释药的方法是结合皮下注射器与透皮贴剂优点的新颖双释药方法，在药物传递过程中不会产生疼痛。近年来成为蛋白质多肽等大分子药物，经皮给药研究的热点领域。

当然，除了促渗技术外，制约透皮制剂发展，在其药品研发过程中还存在诸多其他的难点与要点，例如技术壁垒、关键药用辅料的专利保护、制药设备等因素。

首先，透皮制剂作为复杂制剂中最具多学科交叉属性的存在。其药物研发对人员素质的要求比之普通制剂也相对更高，期间不仅需要复合型领军人才科学地进行顶层设计，基础研究与结果转化过程中高端人才与熟练的员工也是必不可少，而显然目前国内大多数企业中，并不具备解决复杂制剂开发过程中技术问题的能力，这也最终大大限制了我国透皮制剂的发展。

其次，无论是透皮制剂的改良、仿制还是原研，其关键制备工艺步骤繁杂，需要企业具备过程中的精细化控制能力足够，研发过程中强调是否能通过实验室工艺摸索，进一步明确关键工艺对制剂可行性及稳定性的影响，制定合适的操作工艺范围等等。

最后，透皮制剂质量控制参数多，也是其研发过程中的难点之一，由于其产品的特殊性，需关注的CQA一般较多。尤其在透皮制剂仿制时，临床等效的挑战巨大，故进行多批次自制制剂与参比制剂的CQA对比研究非常必要，过程中涉及的内容也常常让身经百战的企业家们头痛不已。

而且，在透皮制剂持有人中有足够比例的都是高新技术企业，其注册申报及接受注册检查次数少，缺乏全生命周期质量管理经验，监管上透皮制剂就属于注册申报的中高风险品种。

透皮制剂的未来

或将兴于心血管与疫苗领域

目前，透皮制剂的临床应用与早些年已经有了明显的不同，不再局限于疼痛管理、激素调节等老牌领域，心脑血管长期给药、神经系统病变与疫苗接种反而更是青睐。

据GrandViewResearch的报告显示，心血管领域将是透皮给药系统市场增长最快的应用领域，预计年均复合增长率将超过12%。透皮给药系统在心血管领域的治疗则主要用于心绞痛、高血压和充血性心力衰竭。

而来自新冠疫苗吸入制剂等领域的成功，在不考虑成本的前提下，微针透皮疫苗制剂也被提上了日程，甚至部分企业也同样将微针透皮技术应用到医美领域，使得玻尿酸市场再放光彩。

可以说，透皮给药系统安全可控，作为药剂学领域中的一个新兴领域。虽大量前沿研究尚处于早期阶段，但其所展现出的研究前景与市场需求无疑是广阔的，是光明的。

随着世界医药水平的不断提高和进步，随着我国药企开发的兴趣程度与力度的加强，透皮制剂或许将成为又一项中国向世界彰显研发实力的跳板。

结语

总而言之，随着近年来药品监管的趋严，市场对药品的要求增高，药企尝试创新转型已成为必然趋势。而其中，如上述透皮制剂先躯企业一般，研发具有自主品牌的透皮制剂产品是创新药之下的比较好的一条道路。

当然，具体思量则仍要因人而异！

参考文献：

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3.闫治攀，李俊江，詹文强，等.天然透皮吸收促进剂的研究进展[J].中成药，2022,44(11):3566-3572.DOI:10.3969/j.issn.1001-1528.2022.11.029.

4.李芙蓉，赵刚.中医经皮给药与中药透皮吸收研究进展[J].医药前沿，2017,7(11):335.DOI:10.3969/j.issn.2095-1752.2017.11.286.

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6.曾春香，严峻珍，徐佳兰，等.水合氯醛透皮贴剂的药物动力学及生物利用度研究[J].中国现代药物应用，2017,11(6):189-191.DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.06.096.

7.宋波,郑啸,石娟,等.我国复杂制剂开发难点及应对策略探讨[J].中国药房,2022,33(13):1537-1540,1547.DOI:10.6039/j.issn.1001-0408.2022.13.01.

责任编辑：青霉素

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