【现场•观点】张哲峰:从技术审评角度分析药品研发的立题依据 行业动态 专家观点
来源:药智网 时间:2019-07-08 评论: 0 阅读: 6482 A+ A-
导读

自2015年仿制药一致性评价政策一锤落地。大批知名企业开始布局市场容量大的产品,如“苯磺酸氨氯地平片”、“阿莫西林胶囊”、“盐酸二甲双胍片”等。而后,随着近几年招标采购模式的转变,过评药品确实受到各省优待,如直接挂网、优先使用等。彼时,国内仿制药企业走向竞争白热化阶段。但招标价格联动机制的迅速兴起,...

自2015年仿制药一致性评价政策一锤落地。大批知名企业开始布局市场容量大的产品,如“苯磺酸氨氯地平片”、“阿莫西林胶囊”、“盐酸二甲双胍片”等。而后,随着近几年招标采购模式的转变,过评药品确实受到各省优待,如直接挂网、优先使用等。彼时,国内仿制药企业走向竞争白热化阶段。但招标价格联动机制的迅速兴起,过评药品在价格上“优势”并不大,这让国内企业意识到,仿制药市场盈利的黄金期正在逐渐消逝,而创新药才是企业抢占市场的核心筹码。由此,药品研发就成了各大药企投资的首要项目,而研发基本思路和基本策略、立题依据等要素直接决定药品经济价值、技术价值的关键。


鉴于此,作为北京培优创新医药生物科技有限公司科学总监、首席咨询师张哲峰教授在“2019中国医药健康产业发展大会暨第四届中国医药研发•创新峰会”上从技术审评角度分析药品研发的立题依据,并对当下改良型创新药的研发现状进行了具体的分析。


01


药品研发的基本思路和基本的策略


2015年出台的化学药品注册分类改革方案,这个方案可以说当前做药品研发、药品评价的法规性的指导性的文件,在这个文件当中,实际上对创新药、改良药,以及仿制药做了一个重新的定义。这个新的定义在内涵和外延上和国际上更加的接轨,比如说对新药来讲,一定是一个全球性,是国内外都没有上市一个新的化合物,更重要的体现在临床治疗方面,新药应该是解决新适应症治疗的问题。比如改良型新药,其强调了临床优势,改良的变化。而仿制药对原研药在临床治疗方面,具有可替代性。


所以,对于药品的研发来讲,关键要素就4个字:新、同、优、实。在药品的研发、药品的注册申报,有3个基本的类型:创新、改良和仿制,不同类别研发的目标不同、研发的特点不同的,研发的基本的思路也是不同的,比如说创新药,其研发目标一定是要解决临床方面还没有解决的临床需求,一定是基于临床的需求开发的。在这个目标下,我们需要考虑的问题,如研发思路和研发策略?明确某个适应症在目前的治疗中确实存在未被满足的需求,在研发产品多大的剂量、多长的疗程才能满足?这些研究都是需要逐步的探索性的研究,动物实验、动物模型是不是提示了这样的信息?


同时,一个新的化合物,首次进入人体,能够带来一定的治疗作用。但也不可避免的会带来一些副作用、毒性反应,这种毒性反应在多大的剂量下什么样的人群,有什么措施规避它?这些研究也是通过逐步的临床研究实现的。再比如,研发产品在疗效方面的表现如何,和现有的治疗方法相比是不是效果更好?在不良反应方面的表现是什么样子?哪些是预料之中的、哪些是预期之外的、哪些潜在的不良反应没有发现?这些考量均需要进一步的,或者是上市之后还要密切观察的。并且,这些获益和风险的综合评估将决定产品是否可以药品可以批准上市,及市场效益如何。


相对的,于仿制药而言,则完全是另外一种情形。长期以来,原研在临床上的花费很高,患者的获得感不强。所以,将大量同疗效的、价格较低的仿制药推向临床,是每个国家对仿制药的要求。仿制药研发的目标就是要替代原研产品,在临床上使用。则仿制药的研发的思路和策略应该说是一个对比的研究思路,要替代原研产品,和原研产品对比物质基础、对比质量特征,只有具备了相同的物质基础,一致的质量特征,才可以在临床上替代原研产品。那么,在仿制药与原研的对比性的研究中,如遵循什么样的原则,针对什么样的适应症,什么样的剂量,什么样的疗程在治疗的过程中需要哪些关注,这些信息非常重要,但对于仿制药不需要重复研究这些内容,它可以直接参考原研药的部分研究信息。所以仿制药的研究策略实质就是桥接、对比。而创新药完全不同,创新药是探索性的逐步推进的研究思路,综合权衡的策略评估它的上市的必要性。


再来说说改良药。改良同样也是基于临床需求,在现有的药物的基础上进行改良、改进和提升,以解决这个药物在临床使用方面的部分问题。这种研发是在以上市产品的基础上做的改良,有些研究信息,不需要企业再重新研究,如活性成分、安全性、有效性等。同时,可以引用原研数据做改良研发。所以,改良药在研究的过程中具有一些优势,无论在研发的哪个阶段,临床前、临床的各期实验中成功率都比创新药、比生物药高很多。并且,从临床的价值方面来讲,改良创新要更具有明显的临床优势,这是开发者在经济收益上所看重的。再者,从全球研发背景来看,开发新分子、新机制、新靶点非常困难,而成功率非常低,回报率、持续的时间非常长。所以,相对于新分子的创新,这种改良创新越来越受欢迎。尤其是国内的制药企业,改良性的创新是一个极具潜力的方向。


改良性创新的研究思路、研究策略,实际上是探索性研究和对比性研究综合的运用,通过对比性的研究来求证改良后的产品和被改良的药物有哪些方面的功能。一般地,剂型不同会导致血药浓度、活性成分等在体内分布、吸收不同。所以,药物在做改良时,要评估改良性创新的立题、研发思路需要从这些方面考虑,即改良的目标是什么?改良和改进的风险在哪里?这种风险是不是控制?通过什么样的方式控制?应该控制在什么限度、范围才合理?这是改良创新方面的一个基本的思路和基本的策略。


02


关于研发的立题目的和立题依据的讨论


研发的立题目的和立题依据是建立在对药品研发的基本思路和策略有一个非常清晰地了解。做药的企业要明白,创新药的立足点和出发点一定是基于临床需求来开展的。创新一定是针对某个目的,创新不是目标,而是一个手段,是要达到这个目的的手段。在研发立题之前,对疾病和治疗现状要有一个了解,如目标适应症它的特点是什么?流行病学的情况特征是什么?针对某个疾病的标准治疗手段的效果怎么样?临床治疗的现状是什么?现有的治疗手段还有哪些缺陷?此外,对开发产品的作用机制、安全有效性等方面来评估确定立题目的、立题依据。


以上考量中,临床需求是研发的立题目的和立题依据的关键。然而,哪些具体的情况才可以理解为满足了为有效解决的临床需求,比如说对于缺乏治疗手段或无有效的治疗手段的罕见病领域,其必然存在临床需求;对于一般疾病无有效治疗,或治疗效果不理想、安全性存在问题的药物,其也存在开发的空间。还有一些新发现的疾病,及药物疗效方面或安全性方面存在严重问题等亟需解决临床需求的目的,均是研发立题的重要因素。


接下来,在确定临床需求之后,如何判断它?评价的标准是什么?这是需要考虑的重要问题。比如现有的药物疗效不好,临床迫切需要疗效更好的药物满足临床需求。鉴于这种情况下,开发更优效的产品,或者是基于新理论的创新药,其满足临床需求的认可度比较高。另外,对于罕见病,严重威胁生命的,难以治疗的疾病。企业所研发的产品,只要表现有效,比安慰剂要好,患者在使用产品之后有相当的收益,其也可认定为满足临床需求。


在对产品的研发立题上,非临床方面得到的信息也是非常关键的。比如非临床安全性研究当中,毒性反应的最低剂量、不发生毒性反应的最高的剂量、最低的剂量等评估立题的参考因素。但同时,由于机体各异性,综合评估动物实验给出的信息不能够支持进入人体实验的。


仿制药研发目标是临床可替代,它的立题一定是要参考其上市基础、上市年代、上市的国家、疾病谱等具体情况。还有结合产品上市的获益风险权衡,因为早期的获益权衡比和实际或有不一样的价值。另外,从产品的处方特点来考虑,这种立项、这种技术、这种特点能不能实现原研产品的替代,也是值得关注的问题。


针对改良创新的产品来说,其改良的基础可靠性,上市的时间、地区等等,改良之后的优势,是不是解决了产品目前临床上的不足?答案是,对原研、对被改良的药品来讲,具有优势。但是和目前对疾病的标准治疗比较,是否仍具有优势?值得思考。虽然对被改良的产品有优势,但是被改良得产品已不是主流的治疗,治疗效果远远达不到主流的治疗的效果,这种改良同样可能也会面临着一个立题的问题。所以,对于改良会带的风险,及风险的控制,也是在改良阶段要考虑的一个问题。


改良的类别一般是对同一个适应症来开展的。分子的改良、分子的优化是对被改良化合物前药的开发,或者是改变前药的特征,也是作为改良创新划分的依据。比如早前有一个非常典型的案例,即TDR到TAF经过后续的改良使得理化性质得到改善,原本停留在血液里大部分的药物,逐渐进入肝脏,进而在肝脏发挥药理作用,减少毒副作用。因此,这样的改良药既保持了同样的治疗效果,又大大减少不良反应,从机理上来讲它是满足临床需求的优秀案例。另外,在顺应性的方面,如某些需要反复长期多次给药的慢性疾病,其开发产品在缓释作用、精准治疗、释放行为等方面,能有效地满足该类疾病的治疗需求,则或是一个不错的研发方向。


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