一、仿制药的立法争议

1888年，美国制药协会（APhA）发布了“国家药物手册”(National Formulary)，用于保护品牌药。

1906年美国通过了《纯净食品和药物法案》，给予政府干涉药物生产和销售的权利。成立FDA。

1928年掀起了关于仿制药替代品牌药的争论，在连篇累牍的文章论战中，品牌药占了上风，最后认定仿制药替代品牌药是“欺诈行为”。

1938年，通过FDCA，美国正式有了新药管理法规。新药上市前，制药商要向FDA提供安全性试验证据并要得到FDA的认可才能上市。但是，没有涉及专利到期后仿制药的管理。（因为仿制药不属于“新药”）。

自美国独立到二战之前，美国的制药基本上被欧洲制药商垄断。在美国国内战争，第一次世界大战，第二次世界大战中，美国依靠“侵权”药物满足了战争用药需求。美国早期制定有《战时敌对国财产使用法案》。具体到制药工业，该法案允许美国企业在战时采用敌对国的专利生产药物。这是仿制药合法身份的雏形。二战结束后，很多人投入了仿制药行业，依靠仿制欧洲的专利药大赚其钱。由于这样的仿制药不属于新药，不在1938年FDCA的管理范围之内，故FDA采取了睁一只眼，闭一只眼的态度。那是一个真药，假药，仿制药鱼目混珠的时代。

为了规范制药市场，1951年的《Durham-Humphrey Amendment 》法案把药物分为：处方药，非处方药。APhA 通过了具有法律性质的替代方案：除非仿制药是市场唯一用药，否则，药物处方必须写明具体的品牌药和具体生产商的仿制药。这一方案限制了劣质仿制药入市，但也限制了高质量仿制药发展。

1951年之前的仿制药之争，主要是商业品牌之争。例如，默克的吗啡，施贵宝的吗啡，强普的吗啡等等。他们都不是吗啡的发明者，也没有专利保护。也没有哪个法规规定（只要符合美国药典即可），默克的吗啡该是什么样，施贵宝的吗啡该是什么样。

二战结束后，美国的制药工业和各个大学的药物研究有了飞跃式发展，逐步开发出了美国的新药并积累了自己的专利。自上世纪60年代开始，美国的新药开发数量和药物专利数量超过欧洲，一举成为世界制药的研发，生产，销售大国和强国。同时，美国的专利制度开始发挥作用，美国新药制造商逐步通过专利垄断获取利润。仿制药也逐步由仿制“品牌”转向仿制专利。真正意义上的专利药和仿制药之争由此开始。

美国议员Kefauver 在50年代竞选副总统失败后，即投身于反垄断事业。为赢得民意，他把对手设定为制药巨头。他不但力主仿制药替代专利药，还主张缩短专利保护时间（甚至提出过废除药物专利制度），逼迫专利药公开成本，降低药价。  

Kefauver 利用担任国会反商业垄断委员会主席一职，频频举行有关药物价格和药物质量的国会听证，逼迫药物巨头频频到场作证。制药届的大佬对他是又恨又怕。

1962年的Thalidomide 事件引出了Kefauver-Harris修正案，第一次提出上市药物必须做到“安全，有效”。并且，对药物的研究，生产，上市等等做出了一系列科学规定（IND,NDA, Phase I, Phase II, Phase III), 史称“现代药物法规圣经”。在随后进行的对1938-1962年上市药物的“药效再评价”工程（DESI）中，第一次提出了简约新药申请（ANDA）的概念。即仿制药可以以“文献NDA”的形式引用原NDA的文献数据提交仿制药申请。但对于仿制药是否可以直接引用NDA的FDA申报数据，FDA的态度一直含糊不清。所以很多仿制药还必须重复动物实验和临床研究，以证实药物的“安全，有效”。这一时期，美国新药入市滞后，仿制药入市受阻，药物价格高涨。

1965年-1967年美国进行了社会安全体系（Social Security Act)改革，政府推出Medicare(老年医保）和Medicaid (低收入医保）计划，急需廉价药物入市。仿制药能不能降低用药成本？仿制药能不能替代原创药？仿制药如何替代原创药？这些都直接关系到美国的社会安全改革能不能成功，政府能不能负担的起Medicare 和Medicaid 。所以仿制药和专利药是那个年代政治家们喜欢热议的话题之一。

二、蓝皮书、绿皮书、橙皮书

现在我们经常使用FDA的“橙皮书”，但是橙皮书的来历极具戏剧性。FDA最早有一本公开的“蓝皮书”，用于记载有问题的仿制药替代药物，简称“the list of bioproblem drugs”，可以理解为“仿制药替代负面清单”。这无疑是专利药为仿制药入市制造障碍。纽约律师Haddad 竞选纽约布鲁克林区长失败，转身投入纽约州仿制药替代立法的工作（他以前就写文章抨击过四环素的价格垄断）。在时任纽约州长和国会议员Kefauver 的支持下，Haddad 开展了大规模的“仿制药用药调查”,并且向纽约州议会立下军令状：在短时间内拿出纽约州仿制药替代“绿皮书”。FDA的仿制药局长Martin Seife向Haddad透露：美国军方一直在采购仿制药，用以替代原创药，以降低军队用药费用。FDA从技术上为军方背书，制作了仿制药替代名单（FDA开展BE，BA的雏形）。Seife 将部分名单交给了Haddad。在纽约州的听证会上，Haddad 要FDA交出这份名单，FDA否认，说只有“蓝皮书”的负面清单，没有替代名单。Haddad亮出了证据，并指出存放这些名单的FDA 办公大楼的具体位置。在这种情况下，纽约州通过了Haddad小组提供的包含了800个药物的纽约“药物替代一览表”，这就是著名的纽约“绿皮书”。在国会听证时，FDA承认了纽约“绿皮书”的合法性。FDA的麻烦接踵而来，美国各个州开始制作自己的“绿皮书”，要求FDA鉴定，认可。于是，FDA向国会提出很快出版《上市药物治疗等效性评价》以统一全国的药物替代标准，这就是“橙皮书”由来。时任FDA局长肯尼迪在国会听证时说：“..........同意药物替代..........完全是政治决定.......”。

到了70年代末期，美国的专利药和仿制药之争达到了白热化。里根1982年当选总统后，推行去法规化（Deregulation)，主张减少政府对商业的干预。从1965年到1983年，仿制药与专利药斗了18年，仿制药的处方占有率仅为19%。斗了18年，美国政府每年还是要为Medicare 和Medicaid向专利药商支付高额费用。国会，政府，民众都把怨气撒向了FDA。 专利药商和仿制药商更是把FDA法规说的一无是处。

在这样的背景下，1984年出台了《药物价格竞争和专利期补偿法案》，仿制药名正言顺的“瘦身”登场。由于有了前述“橙皮书”的数据支持，FDA很快就搞出了“简约新药申请”新的标准和办法。美国各州很快通过了各自的仿制药替代法规，为仿制药入市一路绿灯。新的仿制药制造企业纷纷在纽约的布鲁克林，新泽西州和康州安营扎寨。

1989年，美国发生了“仿制药丑闻”。这又一次将仿制药带入深渊。人们开始怀疑FDA制定的仿制药标准和规则。FDA为回应舆论的质疑，抽查了30个药物的2500个样本。结果质量合格率大于99%。为防止丑闻再现，1990年制定数据真实性（Data Integrity Policy )核查制度和相应的仿制药申请宣誓制度，仿制药申请回避制度等等。

总结一下，美国法规对于仿制药的定义大概经历了3个阶段，实质上是从“化学仿制”到“药理学仿制”的理念转变过程：

1.1962年之前，一直对仿制药没有明确的监管，以美国药典为准，符合美国药典，标签与内容一致，一般不构成“假药”罪。我们称之为“化学仿制”。

2.1962年-1984年，将仿制药与新药同窗管理，要求仿制药从研发，生产，到应用100%仿制专利药。

3.1984年仿制药立法改革（Hatch-Waxman Act)制定了仿制药入市的详细规则，强调以生物等效为依据的治疗替代，即“药理学仿制”管理。

三、仿制药的定义

能够替代治疗的仿制药可以替代原创药，那么什么样的仿制药是合格的替代药呢？以原创药为标的，该如何定义仿制药呢？

美国国家法规集的标准是：

申请药物与标的药物相比，应具有：

活性成分相同

药物剂型相同

药物作用强度相同

给要途径相同

治疗的病症相同

来自：21 CFR 314.92. ANDA 505(j)

美国FDA官方PPT图示如下：

FDA强调了5相同，三等效。

但是在专利诉讼中，往往法院法官对事物的理解比21CFR和FDA文字规定更起作用。

2008年，Janssen&Janssen 和 Apotex就仿制药打官司，法官问FDA的官员，究竟什么是“仿制药”？ FDA官员答道：

“The absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalent or pharmaceutical alternatives become available at the site of drug action when administrated at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study”.

够绕口的！“在设计合理的实验中、在相似的条件下、以相同的摩尔剂量给药，在作用部位物质可测的情况下，药学等同体或药学替代物中活性成分或活性体在分布速率和分布程度上没有明显差异。”（就是说：如果设计合理，两个比较对象的释药速率和释药程度没有明显差别时，即为ANDA = NDA！）

To use the language of the Federal Circuit, “[g]eneric drug companies are not required to conduct their own independent clinical trials to prove safety and efficacy, but can instead rely on the research of the pioneer pharmaceutical companies.”  

法官的理解更为直白：“就是说仿制药公司自己不需要做临床试验证实药物安全，有效；直接用原创药公司的研究结果就可以了。”

所以，现在在ANDA的正常申报时，多采用21CFR和FDA标准。但是，在专利争议或专利诉讼中，法官和律师更多的采用FDA官员和联邦巡回法院的此次对话（美国人更喜欢用案例法结案）。因为这两句对话给仿制药的标准留出了更大的变化空间。

1984年颁布仿制药立法改革（Hatch-Waxman Act）至今，美国的仿制药处方占有率从19%达到了92%，专利药的专利独占时间平均缩短了3年，仿制药入市时间提前了3年，专利药的投入回报率降低了12%。这就是成绩！1984年的仿制药立法改革（Hatch-Waxman Act)开人类药物认识论之先河，无论从科学，还是从政治和经济角度来看，它都是成功的。

参考文献：

Jeremy A.Greene <Generic The Unbranding of Modern Medicine> 2014

Janssen v. Apotex (Fed.Cir., 2008)