作    者：孟八一              

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一.药物独占权与药物价格泡沫

1. 医药开发中的反摩尔（Erooms）定律

新药开发是一种风险极高的资本游戏。IMS统计，现在平均每5,000-10,000个化合物中可能筛选出一个药物，耗时10-15年，10-22亿美元【1】。新药的开发过程图示如下：

图1. 药物开发示意图

   资料来源： WHO Report 2013

摩尔定律是现代科技中用来描述某项技术或某个领域的某项指标在单位时间内变化幅度的术语。最早源自于计算机集成电路的计算能力：当价格不变时，单位集成电路上可容纳元器件的数目，每18-24个月向上翻一番，称之为摩尔定律（Moore’s Law）。但是，在制药行业，从上世纪五十年代至今，每投入10亿美元可获得上市新药的数目，每十年向下翻一番，这就是所谓的“反摩尔”定律（Erooms Law）。图示如下：

图2. 药物开发中的反摩尔定律

 资料来源：Eroom’s Law   By Derek Lowe, March 8, 2012

业内相信，随着可筛选的化合物减少，知识劳动力成本增加，法规标准的逐渐提高，尤其是临床试验费用的攀升，这个反摩尔定律还是会走下去。就是说，发现药物越来越难，药物价格越来越贵【2】。

2.药物专利的翘尾价值

根据“反摩尔”定律，新药开发的成本呈几何式增长。现在开发一个新药的成本有人说是10亿美元，也有人说是22亿美元。 无论药物开发的成本怎么变，制药企业和/或投资人收回投资，赚取利润的方式没有变。这就是通过专利独占和数据独占收回投资，赚取利润。一般的非药物专利，由于新技术和新方法的出现，往往在专利尾期就失去了经济价值。由于前期的药物开发和FDA法规审查通常要耗去有效专利期的大部分时间，在FDA批准NDA上市后，所剩余的专利期不多，甚至专利已经过期。所以，药物专利反其道而行之。如果以药物的研发、申报投入和预期利润作为衡量尺度，药物专利剩余期的价值随着药物开发的投入增长而增长，这就形成了药物专利独有的专利“翘尾价值”。 而且，反摩尔定律和专利翘尾价值相互作用的商业体现，就是专利药“价格泡沫”。

3. 专利延期（Patent Term Extension, PTE)

考虑到药物专利的特殊性，1984年仿制药立法改革时（Hatch – Waxman 法案），为了鼓励新药研究， 美国国会通过立法，给予新药专利期补偿：授权美国专利局USPTO延长新药的专利保护时间，以弥补专利权人由于FDA法规审查所占用的专利时间，称之为Patent Term Extension PTE。具体方法是：FDA官方占用的时间占一天补一天，专利权人回复官方审查，临床实验，准备文件等占用的时间，用一天补半天，总体不超过5年，延长期加剩余专利期总和不超过14年。

专利补偿时间(EXT 5年) = 1/2（IND临床试验时间）+ （NDA审查时间）

4. 数据独占权(Data Exclusivity）

同样出于为鼓励药物创新，1984年《药物价格竞争和专利期补偿法案》， 授权FDA给予新药各种数据独占权（与前述专利和专利延长无关）。

新化学实体NCE 5年

新剂型/新用途 3年

儿童用药 PDE 6个月

孤儿药ODE 7年

QIDP高质量抗感染药 5年

生物药 12年

数据独占权在挑战专利中起着很重要的作用，因为它不受橙皮书专利的影响，甚至没有专利的NDA也可获得数据独占权。有些专利药物会衡量专利权与数据独占权之间的关系，有时会主动放弃专利权，保留数据独占，使得仿制药无法挑战专利。由于FDA对儿童用药的特殊规定，专利药往往在专利到期之前申请儿童用药实验，以此达到延长专利的目的。仿制药在挑战专利时，一定要认真计算和考虑NDA的数据独占时间和专利期的关系。

5. FDA和美国专利USPTO的衔接

在1984年颁布《药物价格竞争和专利期补偿法》之前，美国的药物法规不涉及专利事宜。换言之，FDA和美国专利局各管各事。 FDA专事于药物的安全性和有效性管理， 专利的授权和争议归属于法院和USPTO。1984年仿制药立法改革之后，FDA批准的上市药物要在FDA的橙皮书上登记与批准药物有关的重要专利，仿制药上市或专利争议依据以橙皮书登记专利为准。原则上FDA不批准有专利争议的仿制药入市。这就是所谓的FDA和PTO衔接。通过此衔接使药物独占权（专利独占权和数据独占权）标示在同一个平台上。使得围绕着药物专利权的商业竞争和法律诉讼更加公开，透明。

图3.FDA和USPTO衔接示意图【3】

 资料来源： Chad A, Landmon 2016

二.挑战专利是刺破药物价格泡沫的利器

自1938年美国第一部现代医药法典（FDCA）诞生，仿制药就与专利药形影相随，而且争议不断。真药，假药，仿制药从来没有人说得明白。尽管1966年的药效再评价（DESI）给了仿制药“PaperNDA”申请通道，但是，由于法规不明确，申请之繁琐，以及专利药的强力压制，仿制药根本无法与专利药抗衡。1984年《Hatch-Waxman法案》为仿制药申请“瘦身”（简约新药申请ANDA），去掉了花费极高的临床试验。于是仿制药以“廉价等效替代”的合法身份与原创药展开了竞争。仿制药从1984年的处方药占有率不到20%，到2016年的接近95%，有效的抑制了美国人均用药消费水平，不仅保证了美国的国家医保体系实施，而且使绝大多数临床用药得到了保证。那么美国人是怎么做到的呢？

1. 早期的挑战专利-“画饼充饥” 

   
   

1984年的仿制药立法改革并没有把重点放在挑战专利上，也没有认识到挑战专利日后对医药工业和美国医疗体系的巨大影响。所以，当初的挑战规则有很多漏洞和瑕疵。在随后的近10多年里，挑战者寥寥无几。例如，从1993年到1998年，FDA仅批准了3个专利挑战。当时的规则不限制专利药的橙皮书专利登记，却要求仿制药必须赢得所有专利诉讼才能获得180天独占权。于是，专利药不断的登记新专利，不断的起诉仿制药，不断产生专利诉讼，不断的启动新的30个月自动滞止期，仿制药永远拿不到180天。据FTC报告，有一个专利挑战居然产生了10几个30个月滞止期！这一规则的另一个弊病是：如果专利药不起诉，那么就没有诉讼，也就没有180天。

2. 三次修法为仿制药挑战专利打开了方便之门

1998年之后，为了推动仿制药入市，降低药物价格，美国国会和法院先后三次修改了挑战专利的规则：

1）1998：Mova案法院驳回了FDA要求仿制药挑战胜诉的180天前提条件。（第十章，案例分析1） 

2）2003（Medicare Prescription Drug, Improvement, and Modernization Act）MMA

a. 多个首仿（同一天提交）可以共享180天；

b. 一个产品只能有1个180天；

c. 180天废止制度；

d. 提交ANDA后，后续登记到橙皮书专利不具30个月遏制作用；

e. 仿制药与专利药的和解协议要报告给FTC和司法部，不得违反《反不公平竞争法》。

3）2012 AIA：出台解决专利争议的快速通道---多方复议（Inter Partes Review IPR）

经过三次法规修改 ，以及2003年小8条（Section Viii）， 彻底改变了仿制药挑战专利的生态。从1998年开始，挑战专利逐渐成了仿制药与专利药争夺市场利器。越来越多的专利药受到专利挑战，而且在2010左右达到了高峰。最近5年，美国的巨弹药物几乎无一不被挑战。下图给出了专利挑战数目和时间的变化过程：

图4. 1995-2012， 专利挑战数量变化示意图【5】

 资料来源：Grabowski 2017

3.挑战专利刺破专利药的价格泡沫

通过挑战专利让仿制药在专利保护期内合法上市，打破了在专利框架下专利药与仿制药的平衡。美国的医保体系和药物替代法使得一旦有仿制药入市，哪怕就是便宜1毛钱，仿制药都会迅速的侵蚀掉原创药的大部分市场份额（其中涉及美国药物替代法规，仿制药销售法规，和复杂的保险付费制度等等，本文不做详述）。随着180天后其他仿制药的入市，原创药的市场垄断即刻瓦解，药物价格戏剧性降低，市场份额很快被仿制药替代。例如，立普妥的仿制药在2011年底入市，不过三年，已经原创药的市场蚕食怡尽【6】。

下图5给出了立普妥仿制药入市对专利药销售的影响：

图5

从前面的衔接示图中可以看出，所谓挑战专利，实际上是仿制药通过法律手段侵吞专利药的专利翘尾价值。

4. 挑战专利是与非

1984年出台《药物价格竞争和专利期补偿法案》30多年过去了，对制药人来说，这部法律的意义和作用仅次于1962年的Kefauver-Harris修正案（现代制药的圣经）。它颠覆并改变了人们对“仿制药”的理解，认识和应用。回过头去看历史，你不可想象，假如没有1984年的仿制药的立法改革，过去的30多年，美国的用药会怎样？欧洲的用药会怎样？正是由于仿制药简化申请和专利挑战制度，尽管在“反摩尔定律”作用下，药物开发成本几乎到了天价，“专利翘尾价值”更加陡峭，但是，西方发达国家的用药形势并没有恶化，新药的上市数目也没有因此而减少，过去50年制药业一直是全球范围内的黄金产业。从数字上看，仿制药给美国的制药业带来了如下变化：

图6. 美国仿制药的处方占有率变化示意图【4】

资料来源：Ann M. Thayer 2014

1）美国仿制药的处方占有率从1984年的19%到2015年的92%；

2）专利药的有效专利时间平均减少了3年；

3）仿制药平均入市时间提前了3年；

4）专利药的投资回报率降低了12%【8】。

参考文献

【1】Drug Innovation Report 2012 WHO

【2】Eroom’s Law   By Derek Lowe, March 8, 2012

【3】 FDA & Patent Exclusivities, Chad A, Landmon , 2016

【4】By Ann M. Thayer 2014

【5】 PHARMACEUTICAL PATENT CHALLENGES Company Strategies and Litigation Outcomes By Henry Grabowski 2017

【6】Generic Drugs： Revolutionary Changes in the Global Pharmaceutical Industry Bloomberg Industries 2016