阿尔茨海默病疗法的开发在过去的几天内接连遭遇滑铁卢：诺和诺德试图借助semaglutide在代谢和炎症调控方面的潜在作用，探索其在早期阿尔茨海默病中的疾病修饰效果，但两项大型三期试验均未能显示认知或功能下降的延缓；几乎在同一时间，强生旗下的抗tau抗体在中期研究中同样未能证明对疾病进展产生影响。

01 一次对GLP-1延伸路径的现实检验

诺和诺德在11月24日公布的EVOKE与EVOKE+结果，为GLP-1药物在阿尔茨海默病领域的探索画上了阶段性的终止符。这两项试验共纳入3808名55至85岁的早期患者，研究目标是评估口服版semaglutide是否能够在两年的随访期内减缓认知和功能下降的速度。诺和诺德最终确认，试验未能达到主要终点，所观察到的疾病进展与对照组相比并无统计学意义上的改善。这一结果强化了外界此前对GLP-1类药物在神经退行性疾病上的不确定预期：即便在代谢疾病领域拥有充分验证的疗效，其跨病理领域的作用并未得到证实。

EVOKE项目在设计之初就带有明显的探索性质。诺和诺德多次强调这是一个“成功概率很低”的尝试，旨在验证早期观察到的少量生物标志物信号是否能够转化为临床获益。然而研究提前终止，原计划三年的随访只进行了两年，外界普遍认为这是因为疗效信号不足以支持继续推进。在试验结果公布后，诺和诺德股价一度下跌超过12%，反映了市场对公司扩展至神经疾病领域预期破灭的反应。

从战略角度看，semaglutide的失败意味着诺和诺德失去了一个潜在规模极大的新适应症。阿尔茨海默病患者超过5500万例，而目前全球仅有针对β-淀粉样蛋白路径的两款减缓疾病进展药物获批。若GLP-1能成功延伸至神经退行性疾病，将不仅为这一类药物打开全新的治疗领域，也可能让诺和诺德在与礼来竞争中获得新的领先点。然而现在，市场普遍认为这一方向的可行性远低于此前的预期，UBS甚至在试验前就将成功概率估算为约10%。

诺和诺德宣称，试验中确实观察到与阿尔茨海默病相关的部分生物标志物变化，但未提供具体指标，也未说明这些变化是否具有一致方向或统计学意义。在主要终点失败的情况下，这些biomarker的变化不足以改变整体判断。阿尔茨海默氏协会对此表示失望，但也强调GLP-1类药物在不同机制下可能仍具有研究价值。

此次失败不仅对诺和诺德具有现实影响，也对整个领域具有方法学层面的意义。GLP-1是代谢疾病治疗历史上最成功的创新路径之一，因此其跨系统效应在过去几年备受关注。然而，EVOKE与EVOKE+的结果表明，在阿尔茨海默病这样的高度结构化病理体系中，单纯依靠代谢或炎症改善所带来的间接作用可能不足以改变疾病轨迹。相比之下，目前唯一获得验证的仍是β-淀粉样蛋白清除策略，而tau蛋白相关治疗则持续面临着很大的不确定性。

02 Tau蛋白抗体疗法的又一次重大挫折

虽然semaglutide在阿尔茨海默病中的试验并未成功，但这一结果本身并未改变行业对非传统病理机制的探索热度。相比代谢和炎症调控策略，围绕tau蛋白的研发在过去几年中获得了更高的关注度，被视为有可能补足淀粉样蛋白治疗不足的一条关键路径。正因如此，tau靶向疗法一直被寄望成为下一类能够真正改变疾病进程的手段。在这样的背景下，近期公布的几项以tau为核心的中期和后期研究，自然成为业内重点关注的对象，也使得这些试验的结果格外引人注目。

之所以有如此高的关注度，是因为tau蛋白病理并不仅限于阿尔茨海默病本身。阿尔茨海默病属于一类被统称为tauopathies的神经退行性疾病，它们的共同点在于tau蛋白在脑内发生结构和功能上的异常变化。正常情况下，tau维持神经元微管的稳定，并支持细胞之间的讯号传递；当tau出现异常磷酸化或聚集时，这些基础功能会逐渐失效，随之出现认知下降、记忆受损以及情绪与行为方面的变化。除阿尔茨海默病之外，额颞叶痴呆、原发性进行性失语、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹和慢性创伤性脑病等疾病，也都以tau蛋白异常为核心病理机制，在受累脑区和临床表现上各有不同，却共享相似的神经毒性过程。

这种跨疾病的共同病理，使tau成为近年来神经退行性疾病研究中最受关注的靶点之一。在此背景下，多个针对tau的抗体、疫苗或基因调控疗法陆续进入临床阶段，而它们的成败在很大程度上将影响未来这一方向的整体判断。

在围绕tau蛋白的研发不断升温的背景下，强生最重要的阿尔茨海默病项目之一宣布失败。公司于2025年11月24日确认，其抗tau抗体posdinemab在一项二期临床研究中未能减缓早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度。独立评估委员会在例行的数据审查中得出结论，治疗组在认知与功能的综合量表iADRS上的变化与安慰剂相比没有差异，继续推进研究也无法实现预设目标。基于这一判断，强生停止了研究，并表示将在后续公布更完整的数据。

这项名为Autonomy的试验共纳入500余名处于阿尔茨海默病早期阶段的受试者，患者被随机分配接受两种不同剂量的posdinemab或安慰剂。研究设定的主要终点是在两年随访期结束时，iADRS的下降幅度是否能够出现统计学意义上的减缓。该指标同时涵盖认知和日常功能，被广泛视为评估疾病进展的关键量表。除了主要终点外，研究还同步监测了多项临床测量及成像指标，试图从多维度判断药物是否具备潜在的疾病修饰效应。

这项研究的重要性在于，它被业内视为判断tau抗体能否在临床上实现实际改善的关键验证。过去十年中，UCB、Roche、AC Immune等多家公司均围绕tau设计了抗体或疫苗形式的疗法，但在不同阶段的研究中均未能达到主要临床终点。UCB的bepranemab在2024年公布数据后同样未显示认知与功能改善；而AC Immune的疫苗项目也在更早的试验中受挫。尽管各家公司在靶点选择和抗体结构上有所区别，但这些连续的阴性结果使得tau抗体能否真正改变临床进展成为悬而未决的问题。

posdinemab的靶点位于tau蛋白的中段区域，与UCB的bepranemab作用位点相近。这一策略曾被强生认为能够在科学上补足此前N端抗体的不足。强生曾在其财报会上表示，posdinemab针对的表位与此前失败项目不同，前期实验也显示这种结合作用可能阻断tau在神经元之间的扩散。强生当时认为，如果药物能够实现这一作用，将有机会在2028年前后获批，并在成熟市场达到数十亿美元的峰值销售。

随着临床结果公布，这一设想暂时告一段落。尽管强生仍在推进另一款tau免疫疗法JNJ-2056，并与AC Immune合作开展相关研究，但posdinemab的失败再次凸显了细胞外tau抗体策略的局限性。包括默沙东、Voyager Therapeutics等企业仍在开发基于抗体的方案，而Biogen则尝试从细胞内tau的角度切入，其antisense oligonucleotide项目目前处于二期阶段。未来数据是否能够提供不同结果，暂时仍需等待。

无论后续数据如何解读，posdinemab的失败使得tau靶点的争议进一步加深。随着连续数项抗体项目未能在临床中展现稳定疗效，行业对tau路径的验证正在变得愈发谨慎，也使得这一曾被寄予厚望的方向面临更复杂的评估环境。

03 整个行业仍依赖抗β-amyloid抗体

在阿尔茨海默病领域，tau靶点之所以长期被寄予厚望，源于其在神经退行性过程中的核心位置。病理性tau的扩散与神经纤维缠结，被认为与认知下降和神经元丢失关系更为直接。因此，在抗β-amyloid抗体治疗的临床效果仍然有限且分化明显的背景下，业界曾普遍将希望寄托于tau抗体、tau疫苗及基因调控等一系列更“贴近病理核心”的策略。

与抗tau蛋白抗体的屡屡碰壁形成直接对照的是，β-amyloid通路在过去几年里逐步建立了确证性证据。Leqembi和Kisunla虽然疗效有限，使用门槛较高，但它们在延缓认知和功能下降方面达到了历史上最清晰的临床证据标准，也成为目前唯一获得监管认可的疾病修饰类治疗。随着皮下剂型陆续推出和早期干预研究不断推进，β-amyloid疗法在行业中的地位重新加强。

在这种背景下，tau路径的连续失败不仅是单一机制的挫折，更实际改变了整个研发格局的重心：行业原本试图寻求在淀粉样蛋白之外的第二条主干路线，而tau被视为最有可能承担这一角色；如今这一假设缺乏临床验证，使得淀粉样蛋白通路重新成为研发和商业化路径中唯一具有明确方向的机制。

这种变化并非意味着β-amyloid路径完美，而是说明在现阶段的证据体系下，它是唯一能够在大规模试验中产生稳定信号的病理通路。随着semaglutide未能提供跨病理机制的改善信号，tau抗体再次失败，其他方向尚未取得能改变临床路径的结果，淀粉样蛋白因此自然成为行业评估阿尔茨海默病治疗现实进展的基准点。

正是由于tau路径未能在关键研究中展现临床收益，整个研发生态目前呈现出更加单一的结构：投入集中于淀粉样蛋白，验证集中于早期干预，而关于tau是否能够在更早阶段、以不同方式或不同生物标志物切入获得成功的讨论仍处于不确定状态。

Ref.

1.Jacobsen,S.et al.Novo Nordisk Alzheimer's drug trials fail in blow to weight-loss giant.Reuters.24.11.2025.

2.Taylor,N.P.J&J's$5B Alzheimer's hope fades as anti-tau antibody posdinemab flops in phase 2.Fierce Biotech.24.11.2025.

3.Alzheimer’s and other Tauopathies.AVIADOBIO.

4.McKenzie,H.J&J’s Anti-Tau Bet Falls Flat in Mid-Stage Alzheimer’s Trial.Biospace.24.11.2025.

责任编辑：琉璃

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