近日，小核酸龙头公司Ionis Pharmaceuticals宣布，其反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen在严重高甘油三酯血症（sHTG）患者中开展的关键性3期CORE和CORE2研究取得阳性顶线结果。

两项关键试验证明，olezarsen不仅能显著降低甘油三酯水平，还能将急性胰腺炎（AP）发作风险降低85%，创该领域首个且唯一实现此疗效的纪录。

Ionis计划在年底前向美国FDA提交补充新药申请（sNDA）。受此消息影响，Ionis股票大幅上涨，截至9月3日收盘，市值96亿美元。

01 降脂新星升起，销售峰值剑指25亿美元

Tryngolza（olezarsen）是Ionis公司开发的一种first-in-class反义寡核苷酸（ASO）疗法。该药通过抑制机体产生载脂蛋白C-III（apoC-III）来调节血液中的甘油三酯代谢。

此前2024年12月，olezarsen已获美国FDA批准上市，用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）。这是有史以来首个获得FDA批准的FCS治疗方法，使用频率为每月一次自动注射器给药。

这也是Ionis公司首个自主商业化产品。虽然美国FCS患者仅约3000人，但今年上半年Tryngolza仍然取得了不错销售成绩，收入2600万美元，Q2销售额1900万美元。

而严重高甘油三酯血症（sHTG）患者群体庞大得多：美国约有300万人罹患sHTG，其中逾100万人属于极高危人群（甘油三酯>880 mg/dL或≥500 mg/dL且有胰腺炎病史）。

这是一种以空腹甘油三酯≥500 mg/dL为特征的常见疾病，由遗传、糖尿病、肥胖、代谢综合征及不良生活方式等多重因素共同驱动。该症显著升高急性胰腺炎风险，可能危及生命。然而，现有治疗手段（如贝特类、ω-3脂肪酸）疗效有限，临床需求远未被满足，迫切需要更安全有效的新型疗法。

CORE和CORE2研究共纳入1063名患者，是目前sHTG领域规模最大的关键性研究项目。两组试验均采用每月注射一次的80mg和50mg剂量方案。

分析显示，研究达到了主要终点：在第6个月时，olezarsen与安慰剂比较均显示出高统计学显著性的空腹甘油三酯水平降低。经安慰剂调整，80 mg剂量组患者的甘油三酯水平降低72%（p<0.0001）。

图1 CORE和CORE2研究达到主要终点

图片来源：Ionis公司官网

更为惊喜的是，研究还达到了急性胰腺炎事件减少的次要终点。

急性胰腺炎是sHTG最致命的风险，与安慰剂相比，患者使用olezarsen一年后，急性胰腺炎事件发生率显著降低了85%（p=0.0002）。这是首个在sHTG患者中显著减少急性胰腺炎事件的疗法。

图2 Olezarsen可降低急性胰腺炎风险

图片来源：Ionis公司官网

此外，olezarsen显示出良好的安全性和耐受性。注射部位反应（大多为轻度）是最常见的不良事件。

Ionis计划于今年年底前向FDA提交sHTG适应症申请，2026年向其他地区监管机构提交申请。

另外，今年5月olezarsen针对中度高甘油三酯（TG）血症患者的3期ESSENCE临床试验也达到了主要终点：olezarsen在治疗6个月后，80毫克和50毫克剂量组分别实现了与安慰剂相比61%和58%的TG水平降低。

这意味着olezarsen有望将适应症扩展到更广泛的应用场景。杰富瑞集团将Tryngolza的峰值销售额预测从15亿美元上调至25亿美元。

02 多管线爆发，稳坐ASO龙头

ASO是一种单链寡核苷酸分子，进入细胞后在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下通过序列互补与靶标mRNA结合，引起mRNA的降解，从而抑制蛋白的表达；或通过空间位阻效应调控基因的转录，实现RNA前体的选择性剪接、调控蛋白的表达和功能，起到治疗疾病的作用。

Ionis Pharmaceuticals是ASO药物领域的先驱与龙头公司。其领先能力一方面体现在对核苷酸的化学修饰，另一方面公司拥有核心技术平台——配体共轭反义技术。

1998年，Ionis推出了全球首款ASO药物fomivirsen，目前，全球已批准上市的ASO药物已有14种，其中9个来自Ionis公司。

表1来自Ionis公司的ASO药物

图片来源：药智数据、根据公开资料整理

2025年是Ionis公司发展的关键转折点。

此前，Ionis一直采取与大型制药企业合作的开发模式，以加速药物上市进程，合作伙伴包括渤健、阿斯利康等，并成功推出Spinraza这一“重磅炸弹药物”。

自今年起，随着Tryngolza的推出，Ionis启动了自主商业化进程，并首战告捷。2025年第二季度公司收入同比增长一倍，并实现净利润转正。Tryngolza在Q2单季度销售额达到1900万美元。

未来，Ionis公司还将持续稳定推进更多创新产品进入市场，包括多个独立上市产品（donidalorsen、olezarsen、zilganersen等）和合作开发产品，稳坐ASO领域龙头。

图片来源：Ionis公司官网

Dawnzera

Dawnzera（donidalorsen）是Ionis公司第二款自主商业化产品。

该药通过沉默前激肽释放酶（PKK）的表达，中断导致HAE发作的信号通路，于今年8月获得美国FDA批准，用于预防成人和12岁及以上儿童患者的遗传性血管性水肿（HAE）发作。这是全球首个获批用于HAE的RNA靶向药物。

OASIS-HAE研究显示，与安慰剂相比，接受每四周一次Dawnzera皮下注射的患者在24周内月均HAE发作率显著降低81%。

Zilganersen

Zilganersen可以抑制过量神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）的产生，是亚历山大病（AxD）的潜在治疗方法。

AxD病是一种罕见而致命的儿童期神经退行性白质营养不良症，该病以认知、运动、语言功能持续恶化，共济失调及癫痫为主要特征，目前尚无获批的疾病修正疗法，患儿中位生存期仅14–25年，约65%的病例在儿童期发病。

Zilganersen正在针对2–65岁AxD患者开展全球3期试验，评估其有效性和安全性，预计2025年下半年读出关键数据；同时将在部分中心开放入组2岁以下患儿的扩展研究，有望为这一巨大未满足需求的罕见病带来首个疾病修正治疗希望。

ION582

ION582是一种针对天使综合征（Angelman Syndrome，AS）的全新试验性药物，目前正处于关键性全球3期临床阶段，计划明年完成全部入组。

AS是一种严重且罕见的神经发育障碍。此前的早期HALOS研究已观察到一致且具临床意义的获益：在沟通、认知及运动功能等核心领域均出现改善，且不同年龄与基因型患者均可见疗效，安全耐受性良好。ION582有望为这一罕见疾病带来突破性治疗希望。

03 结语

ASO龙头公司Ionis凭借Tryngolza的强势开局和密集的研发催化期，正稳步迈向成为一家多元化的商业化生物制药公司。其反义寡核苷酸技术平台的价值在多领域得到验证，未来两年多项里程碑事件值得市场持续关注。

参考来源：

1.https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/olezarsen-significantly-reduces-triglycerides-and-acute

2.https://www.fiercepharma.com/pharma/ionis-hits-it-out-park-data-tryngolza-severe-hypertriglyceridemia

责任编辑：琉璃

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