在创新药盛大流行的当下，已有不少疾病领域的治疗药物发生了更迭，但同时，行业中也仍有部分领域多年未出现严格意义上的新机制药物，比如类风湿关节炎（RA）。

据《2024年中国类风湿关节炎诊疗指南》中所述，1953年上市的“甲氨蝶呤”时至今日仍是全球RA指南中首推的“金标准”药物。

其中，是RA发病机制过于复杂，导致新药研发无从下手？还是类风湿关节炎市场规模过小，不被新药研发企业所重视？亦或是现有治疗格局（甲氨蝶呤等）已形成难以撼动的“高墙”，新机制药物突破面临前所未有的科学、临床与商业三重挑战？

免疫功能敌我不分的“内乱”

所谓类风湿关节炎，虽名为关节炎，但其本质却是免疫系统对自身关节组织的错误攻击所致，属于典型的自身免疫性疾病。

正常情况下，人体免疫细胞能精准识别并清除外来病原体，但在类风湿患者体内，其免疫系统却面临一场“错误交响”，免疫细胞（如T细胞、B细胞）错将关节滑膜中的瓜氨酸化蛋白误认为“敌人”，并持续释放肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等炎症因子，导致滑膜炎症和骨破坏。

图片来源：CCMTV风湿免疫

而众所周知，一旦致病机制涉及免疫系统，那么其治疗就往往会陷入困难漩涡，一者是常规药物虽暂时抑制炎症，但其大多只能作用于炎症通路的下游，却难以清除免疫记忆，异常的免疫细胞在经历短暂“潜伏”之后，停药后易复发；二者常规免疫抑制类药物，并非真正意义上的调节免疫平衡，所以单一现有药物注定无法从根源上解决“紊乱”的问题。

RA被誉为下一个“新药蓝海”

1. 高致残特性显著提升患者支付意愿

一般而言，疾病的支付意愿往往与疾病的后果息息相关，比如近年来风生水起的肿瘤新药就是最显著的代表。

而类风湿性关节炎（RA）的疾病后果虽不及恶性肿瘤那么紧迫，但其复杂的炎症网络和细胞会直接侵蚀软骨与骨骼，导致不可逆的关节畸形、功能丧失乃至残疾，对患者的工作能力、生活能力与心理健康都影响甚巨。

因此，RA患者对能够有效缓解疾病进程、维持关节功能的治疗药物往往具有极其强烈的支付意愿。

即便面对生物制剂等高价药物（年费用常达数万至十数万元人民币），患者为避免残疾带来的巨大个人、家庭及社会经济成本，往往愿意承担高昂的自付费用或积极寻求医保/商业保险覆盖。

这种“避免残疾”的刚性需求，使得RA治疗领域对价格敏感度相对较低，为新药（尤其是能显著延缓影像学进展的药物）提供了强大的市场支付基础，即使研发难度巨大，成功的产品也能获得丰厚回报。

2. 终生服药特性创造庞大市场规模

明确的是，目前RA仍无法根治。同时由于现有主流药物（TNF抑制剂、IL-6受体拮抗剂、JAK抑制剂等）主要作用于炎症通路下游，虽能有效控制症状甚至达到临床缓解，但停药后复发率高，且难以真正“重启”已紊乱的免疫耐受。

因此，绝大多数患者往往需要终生持续治疗以维持病情稳定、防止关节破坏进展。而这一“终生服药”特性也为RA治疗市场带来了持续且庞大的用药需求，新诊断患者不断加入长期治疗行列，而现有患者持续用药，导致需要治疗的患者群体像滚雪球一样累积扩大。

同时，新进入的治疗药物如能通过差异化机制展现更优疗效或更低副作用，便有机会快速替代现有疗法，占据市场主导地位。对于制药企业而言，深耕RA领域不仅意味着可观的经济回报，也有助于构建长期的竞争壁垒。

RA药物的三大治疗主体

正如上文所述，尽管现有RA药物已基本能有效控制症状，减缓疾病进展，且疗效确切，但绝大多数疗法仍属于“对症治疗”范畴，无法满足患者对“病因治疗”的最终诉求。因此，研发对因治疗策略，实现从“缓解”到“根治”的突破，仍是当前亟待攻克的瓶颈。

当然，短期内完成由“缓解到根治”的跨越肯定不可能，至少目前研究者尚未发现能有效清除免疫记忆的好方法。

数据来源：公开数据整理

于是，在RA新药的研发的几十年里，根据不同时代不同的临床需求，领域内也逐渐诞生了多种“特效药”，但又因不同的临床局限性，不断被新的创新药所优化、替换。时至今日，RA疾病缓解治疗领域已发展成当下“csDMARD + bDMARD + tsDMARD”的整体用药环境。

数据来源：公开数据整理（点击查看大图）

1. csDMARD（传统合成DMARDs）

据类风湿关节炎诊疗指南（2024）内容显示，RA一经确诊，应尽早开始csDMARD治疗，推荐“甲氨蝶呤”单药作为初始治疗的首选药物，如不耐受则可选择柳氮磺吡啶或来氟米特。

这点足以证明，csDMARD作为类风湿关节炎治疗的基石，其不仅能延缓或阻止关节侵蚀及病情进展，改善患者预后，且长期用药数据也印证了其安全性。

现阶段代表药物主要有甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、来氟米特、羟氯喹等。

图片来源：2024中国类风湿关节炎诊疗指南

2. bDMARD（生物制剂DMARDs）

在2024中国类风湿关节炎诊疗指南中，bDMARD主要用于csDMARD治疗效果不佳或不耐受的患者的二线用药（暂无临床一线用药数据证明），能够有效控制炎症、延缓关节破坏，显著改善患者预后。

虽然现阶段bDMARD在RA治疗上的指南地位不及csDMARD，但其也仍拥有不少显著优势。

• 快速起效：bDMARD通过阻断特定炎症因子或细胞信号通路，起效迅速，尤其适用于病情活动期患者。

• 高缓解率：多项研究表明，bDMARD联合csDMARD治疗可显著提高疾病缓解率，部分患者可达临床治愈。
  

• 个体化治疗：不同bDMARD针对不同炎症靶点，医生可根据患者病情、基因特征等选择合适药物，实现精准治疗。
  

同时，经过多年发展，bDMARD目前对RA的疾病缓解具备了三条不同的策略，即细胞因子阻断剂、T细胞调节剂与B细胞调节剂。

• 细胞因子阻断剂：作为RA治疗中研发最早的一类bDMARD，其是一类针对特定细胞因子的靶向治疗药物，通过阻断炎症反应的下游关键环节，达到缓解病情并延缓关节损伤的目的，代表靶点类型有TNF-α单抗、IL-6单抗、IL-1单抗、GM-CSF单抗等。

• T细胞调节剂：在RA的临床治疗过程中，由于复杂的致病机制，单纯细胞因子阻断无法满足RA患者的治疗需求，随着调节T淋巴细胞功能及抑制关键信号转导等方面取得了突出进展，通过激活T细胞，使其表达CTLA-4，再由CTLA-4干扰CD80/CD86与CD28间的相互作用，使T淋巴细胞回到静息状态。
  

• B细胞调节剂：由于B细胞介导的自身抗体生成、抗原呈递和细胞因子分泌等过程均与RA发病有关，针对B细胞靶点的研究主要包括B细胞表面分子（如CD20、CD22等）、B细胞激活因子和增殖诱导配体等，针对B淋巴细胞进行干预成了RA治疗策略的另一个重要方向。
  

近年来，随着越来越多创新生物在临床上打出招牌，以TNF-α单抗（阿达木单抗）、IL-6单抗（Sarilumab）、CD20单抗（利妥昔单抗）为代表的生物类改善病情抗风湿药（bDMARDs）在临床中的应用已具备显著增长趋势，未来可期。

3. tsDMARD（靶向合成DMARDs）

原则上来讲，对于类风湿性关节炎这样的慢性长期性疾病，口服小分子药物应该具有得天独厚的优势，而事实上继bDMARD崛起之后，tsDMARD在RA临床治疗上的地位也确实在逐年提高。

目前，治疗（包括在研）RA的tsDMARDs分类较复杂，主要有JAK抑制剂、BTK抑制剂、A3AR抑制剂、IRAK4抑制剂、PDE4抑制剂以及DHODH抑制剂等几种类型，其中JAK抑制剂占比最高。

• 机制上，IL-6、IL-15、干扰素、GM-CSF等RA发病过程中的关键炎性细胞因子均需要通过JAK/信号转导与转录激活子（STAT）途径发挥作用，JAK抑制剂则是通过阻断JAK/STAT信号转导通路抑制炎症级联反应，从而减轻关节炎症，控制疾病进展。

• 有效性上，现阶段的JAK抑制剂具备与bDMARD同等或较好的疗效，且患者顺应性更佳，2012年托法替布获FDA批准用于成人中重度RA治疗，成为全球最早用于RA治疗的tsDMARDs。
  

• 而在用药顺序上，2024年中国类风湿关节炎诊疗指南中，对于bDMARD与tsDMARDs两者并未严格规定其用药先后顺序，强调药物的合理联合治疗。
  

目前，经历多年发展，JAK抑制剂领域已历经几代产品更迭：

• 第1代JAKi可非选择性靶向多个JAK亚家族成员，其代表药物有托法替布（JAK1和JAK3抑制剂）和巴瑞替尼（JAK1和JAK2抑制剂）。

• 第2代JAKi对某种JAK的靶向选择性增加，代表药物有乌帕替尼、非戈替尼，均为高选择性的JAK1抑制剂。
  

• 第3代JAKi代表药物氘可来昔替尼与上述药物不同，可高选择性地抑制TYK2，目前尚无治疗RA的相关报告。
  

而三代抑制剂迭代升级的底层逻辑则主要围绕应对疗法不良反应推进，抑制剂选择性越高，理论上其不良反应率也就越小，未来甚至有望采用小干扰RNA技术替代现阶段JAK抑制剂。

两大"创新疗法"

构建RA治疗未来

近年来，虽然类风湿关节炎的治疗领域确实涌现出多项突破性创新疗法，为传统药物应答不佳或无法耐受的患者提供了新的希望，这些疗法从精准靶向免疫调节、再生修复到个体化干预，多维度重塑了RA的治疗格局，改写了类风湿关节炎治疗史。

但同时，另一方面，目前RA的治疗距达成免疫系统“再教育”的目标仍有一大段距离，长期“无药缓解”的整体局面尚需努力。展望未来，RA治疗要想实现真正的“无药缓解”乃至治愈，有赖于以下几大前沿方向的突破性进展。

1. 免疫疗法（PD-1激动剂）

随着免疫疗法在肿瘤领域的大获成功，关于其能否改写类风湿关节炎的治疗规则的讨论也在不断增加。这是由于PD-1在癌症治疗中的作用的相反面，或许也可能被应用于诸多免疫应答过强的自免疾病，简单来说：

在癌症治疗中，我们使用PD-1抑制剂阻断PD-1通路，解除其对T细胞的免疫抑制，从而激活免疫系统重新去攻击癌细胞。

而在免疫应答过强的自身免疫性疾病中，比如类风湿关节炎，增强PD-1通路的功能或使用PD-1激动剂来抑制过度活跃的T细胞免疫，以此减少免疫细胞对健康组织的无差别攻击。

这种机制上的反转，既为PD-1药物开辟全新的应用领域，也让类风湿关节炎有了达成免疫系统“再教育”的可能。

RA领域在研PD-1激动剂

数据来源：药智数据

据不完全统计，全球针对RA适应症的在研PD-1激动剂（临床阶段）共有5款，分别是礼来的Peresolimab（临床Ⅱ期）、AnaptysBio的Rosnilimab（临床Ⅱ期）、长春金赛的GenSci120（临床I期）与吉利德的GS-0151（临床I期）。

其中，礼来的Peresolimab原则上应是PD-1激动剂领域中先驱者，其在2023年5月IIa期研究达到了主要终点，结果显示治疗第12周Peresolimab（700mg，每月1次）组患者的DAS28-CRP评分较安慰剂组显著下降，且实验组与安慰剂组缓解（ACR20）患者比例存在显著差距（71% vs 42%）。

但是由于该药在其他次要终点ACR50和ACR70响应方面并无显著优势，且安全性方面也没有明显的优势，副作用发生率与安慰剂组相当，故最终被礼来无情放弃。

不过，虽然礼来退出了PD-1激动剂的研究，但并不意味着PD-1激动剂整个领域的终结。相反，该药还一定程度上为后来者提供了宝贵的经验和方向，比如作用机制的改良，AnaptysBio的Rosnilimab就选择了针对膜近端表位的抗体设计，揭示了PD-1激动剂的更优路径。

2. TCE疗法

如前文所讲，类风湿关节炎发生的原因是自身免疫将人体关节滑膜中的瓜氨酸化蛋白误认为“敌人”，持续攻击之下产生各种临床症状，其中主要贡献者就是自身反应性B细胞，所以如何耗竭自身反应性B细胞一直是风湿病治疗的重要议题。

现有疗法中的“B细胞调节剂”基础作用也正是对抗B细胞，临床上取得了不错的表现，但其疗法本身仍存在较大的局限，即其更多只是针对活化的B细胞，却对记忆性B细胞效果欠佳，这也是类风湿关节炎病情反复、死灰复燃的根本原因。

而随着T细胞衔接器（TCE）疗法的出现，科学家却从中看到了对抗记忆性B细胞的可能。原理上，T细胞作为免疫系统的监视者，本身就可以释放细胞因子、颗粒酶和穿孔素导致免疫细胞凋亡，只不过生理状态下的激活条件相对苛刻。而改造后的TCE疗法，却较轻松地激活T细胞，并将其与B细胞拉在一起，使T细胞不断消耗B细胞，达到B细胞衰竭的目的。

近年来，TCE疗法逐渐由肿瘤领域拓展至自免疾病，全球范围内针对自免的TCE研发管线不断增加，呈火爆趋势。而根据TCE作用靶点的不同，目前出现的TCE疗法有TCE双靶点，TCE三靶点和TCE四靶点三种类型。

• TCE双靶点：CD3+CD19型，CD3+CD20型和CD3+BCMA型。

• TCE三靶点：CD2+CD3+CD19型，CD28+CD3+CD19型，CD20+CD3+CD19型，BCMA+CD3+CD19型。
  

• TCE四靶点：CD3+4-1BB+CD19+PDL1型。
  

部分全球“临床阶段”TCE疗法（类风湿关节炎）

数据来源：药智数据

其中，安进的Blinatumomab作为全球TCE疗法中临床进展较快的管线，2025年EULAR-2025公布了其最新的临床试验结果（针对整个自免疾病领域），14例类风湿关节炎（RA）患者接受CD19xCD3 TCE-Blinatumomab单抗治疗后，疼痛关节中位数从9个减少至1.5个，肿胀关节中位数从8个减少至1个，VAS评分从70改善至20。DAS28-CRP水平从5.13降至2.6，14名患者中9名在第3个月达到DAS28-CRP缓解。2名患者维持无药缓解期（分别持续3个月和6个月）。

而国产TCE方面，近年来也有不少Biotech企业争相入局，并逐渐成为全球TCE疗法中的主要贡献者，尤其是TCE多抗领域，比如恩沐生物的CMG-1A46、博锐生物BR-110、惠和生物的LBL-051、百利药业的GNC-038等。

3. RA的口服创新

对于类风湿性关节炎这样终生服药的慢病而言，生物制剂虽好，但其却也绝非疗法的最优解，就顺应性方面而言，口服小分子抑制剂仍具备其天然优势。

目前，RA的靶向合成创新药除常规的JAK抑制剂与BTK抑制剂的技术迭代之外，也有不少创新靶点药物在研，比如IRAK4抑制剂、A3AR抑制剂、DHODH抑制剂、PDE4抑制剂等。

以IRAK4抑制剂为例，因其在 Toll 样受体（TLR）信号转导和先天免疫反应中起着关键作用，被视为系列自免疫病的潜力靶点，虽然目前相关研发过程举步维艰，但能吸引辉瑞、拜耳、阿斯利康、赛诺菲、吉利德等多家MNC药企入局，也足以证明其疗法的未来趋势。

据药智数据显示，目前全球范围内进入临床阶段的超过15款，但其中已有近1/3的临床新药管线处于不活跃状态（近三年无临床进展或宣告终止），且不乏MNC身影，如辉瑞的Zimlovisertib和拜耳的Zabedosertib。

部分IRAK4抑制剂在研管线情况

数据来源：药智数据

目前，IRAK4抑制剂应用于类风湿性关节炎的比例越来越高，同时技术分类上，除单靶点抑制剂之外，IRAK4多靶点抑制剂与IRAK4-PROTAC也愈发普遍。

小结

类风湿关节炎作为典型的自身免疫性疾病，其复杂的发病机制与免疫系统“内乱”特性，构成了新药研发的天然屏障。

尽管传统药物矩阵（csDMARD、bDMARD、tsDMARD）已构建起阶梯式治疗体系，但“对症治疗”的局限性与停药复发的临床痛点，始终是横亘在“根治”目标前的巨大鸿沟。而这一领域之所以被视为“新药蓝海”，恰恰源于其未满足的临床需求——高致残性催生的强支付意愿、终生服药特性构筑的持续市场，以及现有治疗格局中尚未被攻破的科学与商业壁垒。

近年来，PD-1激动剂与TCE疗法等创新技术的涌现，为免疫系统“再教育”提供了全新思路：前者试图通过调控免疫检查点重塑免疫耐受，后者则以精准清除致病记忆B细胞为目标实现深度缓解。尽管这些前沿疗法仍面临有效性波动与安全性优化等挑战，但安进Blinatumomab等产品的临床数据已初步验证其革命性潜力。此外，口服S1PR1激动剂、自免PROTAC、CAR-T等技术的交叉融合，更预示着多维度治疗策略的崛起。

尽管类风湿关节炎的“无药缓解”梦想仍需跨越免疫记忆清除、长期安全性验证等重重关卡，但基础研究到临床转化的全链条突破，正让这个曾被视为“研发禁区”的领域焕发出前所未有的生机。

责任编辑：惜姌

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